Hiperbaryczna terapia tlenowa dla Pyoderma Gangrenosum (HOTPANTS)

WPROWADZENIE I UZASADNIENIE

Piodermia zgorzelinowa (PG)

Podstawowe informacje Piodermia zgorzelinowa (PG) to rzadka, rzadko spotykana autozapalna dermatoza neutrofilowa charakteryzująca się szerokim spektrum objawów klinicznych, w tym bolesnymi, przewlekłymi i nawracającymi owrzodzeniami skóry z granicami nekrolitycznymi i zmiennym przebiegiem. PG ma ogólną częstość występowania od 5 do 10 na 100 000 osób i zwiększoną śmiertelność w porównaniu z populacją ogólną. Jej patofizjologia jest złożona i nie do końca poznana. PG dotyka pacjentów obu płci w równym stopniu iw każdym wieku, chociaż odnotowano również przewagę kobiet, ze szczytem zachorowań między 20 a 50 rokiem życia. Najczęściej dotyczy to nóg, ale u dzieci nierzadko dochodzi do zajęcia głowy, tułowia i szyi, podczas gdy u dorosłych i niemowląt zgłaszano również zajęcie narządów płciowych i okolic odbytu. Istnieje wiele podtypów PG, w tym wrzodziejące (A), pęcherzowe (B), krostkowe (C), wegetatywne (D) (pyostomatitis vegetans), okołostomijne, polekowe i pooperacyjne (E).

Patergia, wyolbrzymienie uszkodzenia skóry występujące po niewielkim urazie, występuje u jednej trzeciej pacjentów z PG i może przyczyniać się do okołostomijnego i pooperacyjnego PG (PSPG). PSPG występuje w miejscu operacji, najczęściej zgłaszane po operacji piersi, klatki piersiowej lub kardiochirurgii. PG jest uważana za „diagnozę wykluczającą cechy kliniczne” z powodu braku ostatecznych laboratoryjnych lub histopatologicznych kryteriów diagnostycznych i dlatego często jest błędnie diagnozowana.

Patofizjologia Patofizjologia PG reprezentuje złożony wzorzec reakcji zapalnej z zaangażowaniem wielu szlaków, co skutkuje niejednorodnym obrazem i przebiegiem choroby. Przebieg PG może być różny, od stosunkowo powolnego do agresywnego lub piorunującego do śmiertelnego. Opisano udział wrodzonej i adaptacyjnej dysregulacji immunologicznej, wariantów genetycznych, a także nieprawidłowości neutrofilowych. PG jest związana z innymi zaburzeniami neutrofilowymi lub zapalnymi, takimi jak choroba zapalna jelit (zarówno choroba Leśniowskiego-Crohna, jak i wrzodziejące zapalenie jelita grubego), reumatoidalne zapalenie stawów, ropne zapalenie gruczołów potowych, seronegatywne zapalenie stawów, autoimmunologiczne zapalenie wątroby i zaburzenia hematologiczne, w tym paraproteinemia, zwłaszcza IgA, i (neutrofilowe) nowotwory złośliwe takich jak ostra i przewlekła białaczka szpikowa. Istnieją również powiązania z rzadkimi zaburzeniami genetycznymi związanymi z piodermią zgorzelinową, odpowiednio z ropnym zapaleniem stawów, piodermią trądzikową (PAPA), piodermią trądzikową, ropnym zapaleniem gruczołów potowych (PASH), ropnym zapaleniem stawów, ropnym zapaleniem stawów, piodermią trądzikową, ropnym zapaleniem gruczołów potowych (PAPASH) i piodermią, trądzikiem, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (PAC).3,7 -10 W zmianach PG stwierdzono podwyższone poziomy mediatorów stanu zapalnego, co sugeruje patologiczny proces zapalny. Zmiany PG wykazują znaczną nadekspresję cytokin, takich jak IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, metaloproteinazy macierzy, selektyny. Stwierdzono, że w systemie adaptacyjnym stosunek komórek regulatorowych T do komórek Th17 jest zmniejszony w zmianach PG. Nadal istnieje kilka nieznanych czynników, w tym wyzwalacz inicjujący dysregulację immunologiczną, a także dodatkowe elementy składowe układu odpornościowego.

Diagnoza Odrębne narzędzia diagnostyczne dla PG zostały opublikowane m.in. przez Su i wsp. w 2004 r., Maverakis i wsp. w 2018 r. oraz Jockenhöfer w 2019 r. Narzędzia te obejmują większe i mniejsze kryteria prawdopodobieństwa rozpoznania PG. Biopsja, posiewy, badania krwi, takie jak testy ANCA i inne, są konieczne, aby wykluczyć inną diagnozę lub w szczególności leżące u podstaw niezdiagnozowanych jeszcze chorób pokrewnych. PG stanowi wyzwanie zarówno w diagnostyce, jak i leczeniu, a leczenie jest ukierunkowane na zmniejszenie towarzyszącego stanu zapalnego, który prowadzi do owrzodzeń. W tym prospektywnym, pragmatycznym badaniu do potwierdzenia rozpoznania piodermii zgorzelinowej zostaną użyte zarówno kryteria PARACELSUS, jak i Delphi (Załącznik 1. Akronim i kryteria PARACELSUS

Leczenie Wybór leczenia zależy od wielu czynników, w tym lokalizacji zmiany (zmian), liczby, wielkości, zajęcia pozaskórnego, obecności chorób towarzyszących, agresywności choroby, kosztów lub możliwości refundacji oraz skutków ubocznych leczenia, a także choroby współistniejące i preferencje pacjenta. Leczenie obejmuje ogólne zmiany stylu życia, zaawansowane leczenie ran, terapię miejscową, taką jak silne miejscowe kortykosteroidy, terapię ogólnoustrojową kortykosteroidami i terapię celowaną, taką jak anty-TNF, anty-IL-1 lub anty-IL-12/23 (ryc. 3 i 4) .Średni czas gojenia rany u pacjentów leczonych lekami biologicznymi anty-TNF wynosi 86,1 dnia, w porównaniu ze średnim czasem gojenia rany wynoszącym 168 dni u 47% pacjentów leczonych cyklosporyną lub prednizolonem.

Tlenoterapia hiperbaryczna Tlenoterapia hiperbaryczna jest bezpieczną procedurą leczenia polegającą na oddychaniu 100% tlenem pod wyższym niż normalne ciśnieniem atmosferycznym, zwykle 2,0-2,5 atmosfery bezwzględnej (ATA). Dostarczenie 100% tlenu do płuc prowadzi do podwyższenia poziomu tlenu w osoczu i tkankach oraz zmniejszenia niedotlenienia. HBOT jest powszechnie stosowany w leczeniu choroby dekompresyjnej, zatrucia tlenkiem węgla, zatorowości gazowej tętnic, martwiczych infekcji tkanek miękkich, późnego urazu popromiennego z przewlekłymi ranami lub bez, owrzodzeń cukrzycowych (stopy) i ciężkich urazów wielonarządowych z niedokrwieniem. Rycina 5 przedstawia przykład standardowego leczenia hiperbarycznego stosowanego w wielomiejscowych ośrodkach w Holandii. Po kompresji przez 10 minut pacjenci otrzymają 75 minut (4 razy po 20 minut) 100% O2 z 3 hamulcami aerodynamicznymi (21% O2) po 5 minut przy 2,4-2,5 ATA, a następnie 10 minut dekompresji z pierwszą częścią dekompresji do 0,3 ATA ze 100% tlenem, co zwykle zajmuje siedem minut. Ostatnie 0,3 ATA zostanie zdekompresowane powietrzem. W sumie jedna sesja hiperbaryczna potrwa 110 minut.

Mechanizmy HBOT Podwyższony poziom tlenu w osoczu i tkankach za pomocą HBOT jest cenny w leczeniu stanów zapalnych i zaburzeń mikrokrążenia w stanach niedokrwiennych i zespole ciasnoty. Wykazano, że HBO zmienia szlaki sygnałowe, takie jak czynnik indukowany niedotlenieniem (HIF) i oksygenaza hemowa (HO), oba zaangażowane w reakcję na niedotlenienie i gojenie się ran.21-23 Ogólnie uznaje się również, że stres oksydacyjny odgrywa rolę w mobilizacji komórek macierzystych i sprzyja gojeniu się ran. HBOT wzmaga (neo-)angiogenezę i proliferację komórek, co skutkuje tworzeniem się tkanki ziarninowej i późniejszą poprawą gojenia się ran.

Doniesiono, że przeciwzapalne działanie HBOT odgrywa kluczową rolę w zmniejszaniu uszkodzeń tkanek i rozwoju infekcji. HBOT indukuje nadekspresję czynników wzrostu i regulację w dół cytokin prozapalnych, aby następnie zmniejszyć odpowiedzi immunologiczne. Wykazano, że zwiększone poziomy tlenu podczas HBOT powodują efekty komórkowe, takie jak supresja różnych cytokin, takich jak interferon gamma, cytokiny prozapalne, takie jak IL-1, IL-6 i TNF, przejściowy spadek CD4: CD8 T współczynnik komórek, zmniejszenie poziomów rozpuszczalnego receptora IL-2 (sIL-2R) w surowicy, zwiększenie stężenia fibronektyny w osoczu, znaczny wzrost poziomu IL-10, zahamowanie szlaku TGFβ i indukcja apoptozy limfocytów przez szlak mitochondrialny. Krótko mówiąc, HBOT indukuje program przeciwzapalny na kilku szlakach.

Uzasadnienie Standardowe zaawansowane leczenie ran w przypadku piodermii zgorzelinowej obejmuje leczenie miejscowe i ogólnoustrojowe. W przypadku piodermii zgorzelinowej należy unikać agresywnego oczyszczania chirurgicznego ze względu na wysokie ryzyko pogorszenia stanu rany. Wyżej wymienione terapie skojarzone opisano w opisach przypadków z lub bez adiuwantowej HBOT. Barra i in. jako pierwszy w 1972 roku zgłosił skuteczne leczenie piodermii zgorzelinowej za pomocą HBOT. W kilku innych opisach przypadków dodatkowe HBOT przyniosły doskonałe odpowiedzi w przypadkach opornej na leczenie piodermii zgorzelinowej. Średnia liczba sesji HBOT potrzebnych do uzyskania remisji wyniosła łącznie odpowiednio 29 i 31, z zakresem od 11 do 86. Ponieważ piodermia zgorzelinowa jest chorobą autozapalną i jest najczęściej związana z innymi autozapalnymi zaburzeniami, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów i nieswoiste zapalenie jelit (zarówno wrzodziejące zapalenie jelita grubego, jak i M.Crohna), opisy przypadków i serie wykazują dobrą odpowiedź na wspomagającą HBOT ze średnim gojeniem się ran czas 40,25 dni (5,75 tygodni w zakresie od 10 do 90 dni).

Mechanizmy przeciwzapalne HBOT na poziomie komórkowym i cytokinowym w przewlekłych owrzodzeniach są najprawdopodobniej podstawą sukcesu leczenia uzupełniającego HBO opornej na leczenie piodermii zgorzelinowej. Opierając się na wspomnianych powyżej mechanizmach HBOT, takich jak supresja cytokin prozapalnych, takich jak TNF, IL-1, IL-6, redukcja MMP, aktywacja neutrofili, a także redukcja podzbiorów limfocytów T, badacze wysuwają hipotezę, że HBOT może mieć pozytywny wpływ na piodermia zgorzelinowa. Oprócz odpowiedzi klinicznej, nasze proponowane badanie oceni w prospektywnej kohorcie efekty i molekularny sposób działania zaawansowanego leczenia ran z HBOT i bez HBOT na gojenie się ran, ból i PROM w piodermii zgorzelinowej.

Hipoteza Na podstawie kilku opisów przypadków oczekuje się pozytywnego wpływu HBOT na czas gojenia się rany.

Znacznie krótszy czas gojenia się ran dzięki HBOT może zmniejszyć konieczność kosztownej hospitalizacji i leków trzeciego rzutu, takich jak inhibitory TNF.

HBOT wywiera działanie przeciwzapalne na miejscowe zapalenie PG. Czy HBOT zapobiega nawrotom PG?

CELE

Główny cel Porównanie skuteczności klinicznej leczenia HBO w porównaniu ze standardową regularną pielęgnacją rany i leczeniem przeciwzapalnym u pacjentów z PG, z czasem do zamknięcia rany jako głównym wynikiem, przy użyciu zatwierdzonych, obiektywnych narzędzi do fotograficznego pomiaru rany 2D i 3D. Kontrole będą leczone regularną pielęgnacją ran i leczeniem przeciwzapalnym.

Cele drugorzędne

• Zmiany markerów stanu zapalnego, ekspresja mRNA w mikrobiopsjach brzegów rany.
• Zmiany w mitochondrialnych poziomach O2
• Liczba aktywowanych neutrofili w obwodowej krwi żylnej.
• Ocena wpływu HBOT na zmniejszenie bólu (wynik NRS).
• Ocena wpływu HBOT na jakość życia związaną ze zdrowiem (WOUND-Q).
• Ocena częstości nawrotów PG u pacjentów leczonych z i bez adjuwantowej HBOT.

BADANA POPULACJA Populacja (podstawa) Włączenie pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem rany wywołanej piodermią zgorzelinową, opornych na standardowe leczenie rany i ogólnoustrojowe leczenie przeciwzapalne. Pacjenci ci będą rekrutowani w ambulatorium oddziału dermatologii, immunologii klinicznej lub reumatologii w Centrum Medycznym Erasmusa w Rotterdamie i stowarzyszonych peryferyjnych szpitalach ogólnych. Planowana liczba 15 pacjentów do leczenia hiperbarycznego i 15 osób z grupy kontrolnej może zostać zrekrutowana z zewnętrznych klinik, biorąc pod uwagę populację skierowaną, która przyjmuje 5-10 pacjentów rocznie na oddział dermatologiczny i jest kierowana do ErasmusMC w celu dalszej obserwacji. Pacjenci, którzy chcą wziąć udział, ale odmówią leczenia hiperbarycznego, będą służyć jako grupa kontrolna.

Kryteria przyjęcia

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjent musi spełniać wszystkie następujące kryteria:

• Potwierdzony konsensus co do rozpoznania piodermii zgorzelinowej przez kierującego specjalistę, głównego i koordynującego badacza (dermatologa, immunologa klinicznego lub reumatologa na podstawie skali PARACELSUS i Delphi).
• Niezadowalająca odpowiedź po sześciu tygodniach skojarzonego standardowego leczenia rany i ogólnoustrojowego prednizonu i/lub innej terapii przeciwzapalnej.
• Zdolny do hiperbarycznej terapii tlenowej zgodnie z oceną lekarza hiperbarycznego.
• Wiek ≥18 lat na początku badania
• Wszystkie płcie
• Zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i spełnienia wymagań dotyczących badania.

Kryteria wyłączenia

Potencjalny uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczony z udziału w tym badaniu:

• Bariera językowa
• Niemożność wyrażenia świadomej zgody lub przestrzegania protokołu badania
• Ciąża

Obliczanie wielkości próby Pierwszorzędowy wynik definiuje się jako odsetek pacjentów z całkowitym wygojeniem rany po trzech miesiącach. Zakładając, że jest to 0,2 w grupie kontrolnej i 0,7 w grupie eksperymentalnej. Ustalając rozmiar testu na 0,05, badacze potrzebują 15 pacjentów w grupie HBOT i 15 pacjentów w grupie kontrolnej. W sumie badacze potrzebują 30 osób, aby osiągnąć moc 80%.

Badany produkt/leczenie Hiperbaryczna terapia tlenowa: pacjenci zostaną umieszczeni w komorze hiperbarycznej i będą oddychać powietrzem pokojowym lub 100% tlenem przez maskę bez ponownego oddychania po ciśnieniu w butli do 2,4-2,5 ATA. Czas trwania tego protokołu (łącznie 80 minut oddychania 100% tlenem z 5-minutowymi przerwami na normalnym powietrzu, całkowity czas sesji: 110 minut). Ten schemat HBOT jest podobny do normalnego klinicznego protokołu HBO w Holandii, a zatem mieści się w granicach bezdekompresyjnych i toksyczności tlenowej. Pacjenci przydzieleni do grupy interwencyjnej otrzymają 30 sesji HBOT z wyłączeniem weekendu jako uzupełnienie standardowej opieki. Aby nie przerywać indukcji działania przeciwzapalnego i gojenia ran (które ma miejsce na początku leczenia): jeśli pacjent z jakiegokolwiek powodu opuści więcej niż 2 sesje w ciągu pierwszych czterech tygodni, schemat leczenia zostanie wznowiony od początek.

Leczenie hiperbaryczne odbywa się w jednym z poniższych obiektów hiperbarycznych, jeśli będzie to bliższe pacjentom:

- Da Vinci Clinics Holandia: Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort lub Geldrop

W tej próbie tlen będzie używany w warunkach hiperbarycznych. Dodatkowo zostanie podany 100% tlen. Oba mogą być tlenem konserwowanym kriogenicznie lub tlenem sprężonym.

Podsumowanie wyników badań nieklinicznych Dla zakresu tego badania wyniki badań nieklinicznych nie mają znaczenia, ponieważ HBOT jest już szeroko stosowany u ludzi i dostępne są badania kliniczne.

Podsumowanie wyników badań klinicznych HBOT ma różnorodne mechanizmy działania: poprawia dotlenienie tkanek; hamuje reakcję prozapalną poprzez redukcję cytokin; poprawia neowaskularyzację; działa bakteriostatycznie na bakterie beztlenowe oraz stymuluje komórki macierzyste i czynniki wzrostu. Istnieje 14 wskazań HBOT zatwierdzonych przez UHMS, w tym leczenie zatorowości powietrznej lub gazowej, niewydolności tętniczej, zatrucia tlenkiem węgla i zgorzeli gazowej.

Głębsze zrozumienie roli tlenu dostarczyli Kaelin, Ratcliffe i Semenza, którzy odkryli, w jaki sposób komórki mogą wyczuwać i dostosowywać się do zmieniającej się dostępności tlenu (za co otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny w 2019 r.). Zidentyfikowali maszynerię molekularną, która reguluje aktywność genów w odpowiedzi na różne poziomy tlenu.

Podsumowanie znanych i potencjalnych zagrożeń i korzyści

Zagrożenia: HBOT może powodować barotraumę ucha środkowego i zatok, krótkowzroczność i napady padaczkowe; zobacz ustrukturyzowaną analizę ryzyka.

Korzyści: pacjenci mogliby potencjalnie odnieść korzyści z tego leczenia pod względem szybszego gojenia się ran, zmniejszenia bólu, poprawy zdrowia i jakości życia.

Opis i uzasadnienie drogi podania i dawkowania Terapia hiperbaryczna składać się będzie z 30 zabiegów dziennie (6 tygodni, z wyłączeniem weekendów), oddychania 100% tlenem pod ciśnieniem bezwzględnym 2,4 - 2,5 atmosfery (ATA). Co 20 minut uruchamiany będzie hamulec pneumatyczny, podczas którego pacjenci oddychają wyłącznie powietrzem pokojowym. Całkowity czas trwania jednego zabiegu to 110 minut. Zmniejsza to ryzyko toksyczności tlenu.

Dawki, modyfikacje dawkowania i sposób podawania W zależności od lokalnych protokołów, pacjenci będą oddychać przez 110 minut HBOT poniżej 2,4-2,5 ATA. Łączna liczba sesji wyniesie 30.

6.7 Przygotowanie i oznakowanie badanego produktu leczniczego Wszystkie ośrodki muszą rejestrować certyfikaty jakości tlenu stosowanego u pacjentów biorących udział w badaniu.

Odpowiedzialność za leki Niniejsze badanie nie ma wpływu na wysyłkę, odbiór, dyspozycję, zwrot i zniszczenie tlenu. Wszystkie ośrodki HBOT muszą już rejestrować certyfikaty jakości tlenu stosowanego u pacjentów biorących udział w badaniu.

ANALIZA STATYSTYCZNA

Wszystkie parametry zostaną ocenione pod kątem istotności dwustronnej p < 0,05.

Pierwszorzędowy parametr(y) badania Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania jest czas do zamknięcia rany, który reprezentuje (pół)ciągłą zmienną i będzie analizowany za pomocą nieparametrycznego testu rang Wilcoxona ze znakiem. Różnice w czasie gojenia się ran między grupą HBO a grupą kontrolną zostaną przeanalizowane za pomocą testu t dla nieparzystych lub testu U Manna-Whitneya.

Parametr(y) badania drugorzędowego Różnice w (pół-)ciągłych zmiennych przed i po leczeniu, takich jak wyniki zgłaszane przez pacjentów (wyniki NRS, WOUND-Q), mRNA cytokin w biopsjach ran, laboratoryjne wyniki krwi żylnej (neutrofile, leukocyty i CRP), zostaną przeanalizowane za pomocą nieparametrycznego testu rang Wilcoxona. Dla różnic między grupą HBO a grupą kontrolną zastosowany zostanie test t dla nieparzystych lub test U Manna-Whitneya.

Inne parametry badania Charakterystyka pacjenta i dane demograficzne mierzone na początku badania zostaną przedstawione wraz z danymi ciągłymi jako średnia ± SD i danymi kategorialnymi jako liczba (%) i przeanalizowane przy użyciu statystyk opisowych. Różnice w charakterystyce wyjściowej między grupami (interwencja i kontrola) zostaną ocenione i uwzględnione w interpretacji wyników.

Analiza pośrednia Nie zostanie przeprowadzona żadna analiza pośrednia.