Hiperbár oxigénterápia Pyoderma Gangrenosum esetén (HOTPANTS)

BEVEZETÉS ÉS INDOKOLÁS

Pyoderma gangrenosum (PG)

Háttérinformációk A Pyoderma gangrenosum (PG) egy ritka, nem gyakori auto-inflammatorikus neutrofil dermatózis, amelyre a klinikai megnyilvánulások széles skálája jellemző, beleértve a fájdalmas, krónikus és visszatérő bőrfekélyeket, változó lefolyású nekrolitikus határral. A PG általános prevalenciája 100 000 egyedenként 5-10, a halálozási arány pedig magasabb az általános populációhoz képest. Patofiziológiája összetett és nem teljesen ismert. A PG mindkét nemhez tartozó betegeket egyformán érinti és bármilyen életkorban, bár a nők túlsúlyáról is beszámoltak, a csúcs előfordulása 20 és 50 év között van. Leggyakrabban a lábak érintettek, de gyermekeknél nem ritka a fej, a törzs és a nyak érintettsége, míg a nemi szervek és a perianális terület érintettségeit felnőtteknél és csecsemőknél is beszámolták. A PG-nek több altípusa létezik, beleértve a fekélyes (A), bullosus (B), pustuláris (C), vegetatív (D) (pyostomatitis vegetans), perisztomális, gyógyszer okozta és műtét utáni PG (E).

A pathergia, a kisebb trauma után fellépő bőrsérülések túlzása, a PG-ben szenvedő betegek egyharmadánál észlelhető, és hozzájárulhat a perisztomális és a műtét utáni PG (PSPG) kialakulásához. A PSPG a műtét helyén fordul elő, leggyakrabban mell-, mellkas- vagy szív-mellkasműtét után jelentették. A PG a "klinikai jellemzők kizárásának diagnózisa" a végleges laboratóriumi vagy hisztopatológiai diagnosztikai kritériumok hiánya miatt, ezért gyakran rosszul diagnosztizálják.

Kórélettan A PG patofiziológiája egy összetett gyulladásos reakciómintát képvisel, több útvonal bevonásával, amely heterogén betegségmegjelenítést és lefolyást eredményez. A PG lefolyása a viszonylag indolenstől az agresszívig vagy a fulminánstól a végzetesig változhat. Leírták veleszületett és adaptív immunrendszeri zavarok, genetikai variánsok, valamint neutrofil rendellenességek érintettségét. A PG más neutrofil vagy gyulladásos rendellenességekkel, például gyulladásos bélbetegséggel (Crohn-betegség és Colitis Ulcerosa), rheumatoid arthritis, gennyes hidradenitis, szeronegatív ízületi gyulladás, autoimmun hepatitis és hematológiai rendellenességek, beleértve a paraproteinémiát, különösen az IgA-t és a (neutrofil) malignus betegségeket is összefüggésbe hozható. mint például az akut és krónikus mielogén leukémia. A pyoderma gangrenosum, illetve a Pyoderma Acne Suppurative Hidradenitis (PASH), a Pyoderma Acne Suppurative Hidradenitis (PAPASH) és a Pyoderma Acne ulcerative Colitis (PAC) ritka genetikai rendellenességekkel is összefüggésbe hozható.3,7 -10 A PG lézióiban a gyulladásos mediátorok emelkedett szintjét találták, ami kóros gyulladásos folyamatra utal. A PG-léziók a citokinek, például az IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, mátrix metalloproteinázok, endoteliális és leukocita-proteinázok jelentős túlzott expresszióját mutatják. szelektinek. Az adaptív rendszerben a T szabályozó sejtek és a Th17 sejtek aránya csökkent a PG léziókban. Még mindig számos ismeretlen tényező van, köztük az immunrendszer diszregulációjának kiváltó oka, valamint az immunrendszer további hozzájáruló összetevői.

Diagnózis A PG-hez külön diagnosztikai eszközöket tettek közzé, többek között Su és munkatársai 2004-ben, Maverakis és munkatársai 2018-ban, valamint Jockenhöfer 2019-ben. Ezek az eszközök a PG diagnózisának valószínűségére vonatkozó főbb és kisebb kritériumokat tartalmaznak. Biopsziára, tenyészetekre, vérvizsgálatokra, például ANCA-k vizsgálatára és egyebekre van szükség az egyéb diagnózisok vagy különösen a még nem diagnosztizált kapcsolódó betegségek kizárásához. A PG kihívást jelent mind a diagnózis, mind a kezelés szempontjából, és a kezelés a kapcsolódó gyulladás csökkentésére irányul, amely fekélyhez vezet. Ebben a leendő pragmatikus vizsgálatban mind a PARACELSUS, mind a Delphi kritériumokat használják a pyoderma gangrenosum diagnózisának megerősítésére (1. függelék. PARACELSUS betűszó és kritériumok

Kezelés A kezelés megválasztása számos tényezőtől függ, beleértve a lézió(k) helyét, számát, méretét, a bőrön kívüli érintettségeket, a társuló betegségek jelenlétét, a betegség agresszivitását, a költségeket vagy a térítési lehetőségeket, a kezelés mellékhatásait, valamint a beteg társbetegségei és preferenciái. A kezelés magában foglalja az általános intézkedések életmódbeli megváltoztatását, fejlett sebkezelést, helyi terápiát, például erős helyi kortikoszteroidokat, szisztémás kortikoszteroid terápiát és célzott terápiát, például anti-TNF, anti-IL-1 vagy anti-IL-12/23 (3. és 4. ábra). .Az anti-TNF biológiai szerekkel kezelt betegek átlagos sebgyógyulási ideje 86,1 nap, míg a ciklosporinnal vagy prednizolonnal kezelt betegek 47%-ánál az átlagos sebgyógyulási idő 168 nap.

Hiperbár oxigénterápia A hiperbár oxigénterápia egy biztonságos kezelési eljárás, amelynek során 100%-os oxigént lélegeznek be a normálisnál magasabb, általában 2,0-2,5 atmoszféra abszolút (ATA) légköri nyomáson. A 100%-os oxigén eljuttatása a tüdőbe a plazma és a szövetek oxigénszintjének növekedéséhez, valamint a hipoxia csökkenéséhez vezet. A HBOT-ot gyakran használják dekompressziós betegség, szén-monoxid-mérgezés, artériás gázembólia, nekrotizáló lágyszöveti fertőzések, késői sugársérülések krónikus sebekkel vagy anélkül, diabéteszes (láb)fekélyek és ischaemiával járó súlyos többszörös traumák kezelésére. Az 5. ábra egy példa a hollandiai többhelyi központokban alkalmazott standard hiperbár kezelésre. 10 perces kompresszió után a betegek 75 perc (4x20 perc) 100% O2-t kapnak 3 légfékkel (21% O2) 5 perces 2,4-2,5 ATA-n, majd 10 perces dekompressziót a dekompresszió első részével 0,3 ATA-ig 100%-os oxigénnel, ami általában hét percig tart. Az utolsó 0,3 ATA-t levegővel kinyomják. Egy hiperbár munkamenet összesen 110 percig tart.

HBOT mechanizmusok A HBOT-tal megemelt plazma- és szöveti oxigénszint értéke értékes az ischaemiás körülmények között fellépő gyulladásos és mikrokeringési rendellenességek, valamint a kompartment szindróma gyógyításában. Kimutatták, hogy a HBO megváltoztatja a jelátviteli útvonalakat, mint például a Hypoxia Induced Factor (HIF) és a hem-oxigenáz (HO), amelyek egyaránt szerepet játszanak a hipoxiára és a sebgyógyulásra adott válaszban.21-23 Általánosságban elmondható, hogy az oxidatív stressz szerepet játszik az őssejtek mobilizálásában és elősegíti a sebgyógyulást. A HBOT fokozza a (neo)angiogenezist és a sejtburjánzást, ami granulációs szövet képződését, majd a sebgyógyulás javulását eredményezi.

A HBOT gyulladásgátló hatásairól beszámoltak arról, hogy kulcsszerepet játszanak a szövetkárosodás és a fertőzések kialakulásának csökkentésében. A HBOT a növekedési faktorok túlzott expresszióját és a gyulladást elősegítő citokinek leszabályozását idézi elő, hogy ezt követően csökkentse az immunválaszokat. A HBOT alatti megnövekedett oxigénszintről kimutatták, hogy olyan sejtszintű hatásokat vált ki, mint például a különböző citokinek, például az interferon-gamma, a gyulladást elősegítő citokinek, például az IL-1, IL-6 és a TNF, valamint a CD4:CD8 T átmeneti csökkenése. sejtarány, a szérumban oldható IL-2 receptor (sIL-2R) szintjének csökkenése, a plazma fibronektinszintjének fokozása, az IL-10 jelentős emelkedése, a TGFβ-útvonal gátlása és a limfocita apoptózis indukálása mitokondriális úton. Röviden, a HBOT gyulladáscsökkentő programot indukál több úton.

Indoklás A pyoderma gangrenosum standard fejlett sebkezelése helyi és szisztémás kezelésekből áll. A seb súlyosbodásának nagy kockázata miatt kerülni kell az agresszív sebészeti debridement pyoderma gangrenosumban. A fent említett kombinált terápiákat az esetleírásokban ismertetjük adjuváns HBOT-tal vagy anélkül. Barr et al. 1972-ben elsőként számolt be a pyoderma gangrenosum HBOT-tal történő sikeres kezeléséről. Számos más esetjelentésben a további HBOT kiváló választ adott refrakter pyoderma gangrenosum esetén. A remisszió előtt szükséges HBOT kezelések átlagos száma összesen 29, illetve 31 volt, 11 és 86 között. Mivel a Pyoderma gangrenosum egy autogyulladásos betegség, és többnyire más autogyulladásos betegségekhez, például rheumatoid arthritishez és gyulladásos bélbetegséghez (a Colitis ulcerosa és M. Crohn is) társul, az esetleírások és sorozatok jó választ mutatnak a kiegészítő HBOT mellett átlagos sebgyógyulás mellett. 40,25 nap (5,75 hét 10-90 napos tartományban).

A krónikus fekélyekben a HBOT sejt- és citokinszintű gyulladásgátló mechanizmusai valószínűleg a refrakter pyoderma gangrenosum adjuváns HBO-kezelésének sikerének kulcskövei. A HBOT fent említett mechanizmusai alapján, mint például a proinflammatorikus citokinek, például a TNF, IL-1, IL-6 elnyomása, az MMP-k csökkenése, a neutrofil aktiváció, valamint a T-sejt-alcsoportok csökkentése, a kutatók azt feltételezik, hogy a HBOT pozitív hatással lehet pyoderma gangrenosum. A klinikai válasz mellett a javasolt vizsgálatunk egy leendő kohorszban értékelni fogja a fejlett sebkezelés HBOT-tal és anélkül történő hatásait és molekuláris hatásmódját a sebgyógyulásra, a fájdalomra és a PROM-okra pyoderma gangrenosumban.

Hipotézis Számos esetbeszámoló alapján a HBOT pozitív hatása várható a sebgyógyulási időre.

A HBOT-tal végzett lényegesen rövidebb sebgyógyulási idő csökkentheti a kórházi kezelés és a harmadik vonalbeli gyógyszerek, például a TNF-gátlók szükséges költséges használatát.

A HBOT gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a helyi PG-gyulladásra. Megakadályozza-e a HBOT a PG kiújulását?

CÉLKITŰZÉSEK

Elsődleges cél A HBO-kezelés klinikai hatékonyságának összehasonlítása a szokásos rendszeres sebkezelésen és gyulladáscsökkentő kezelésen felül PG-ben szenvedő betegeknél, elsődleges eredményként a sebzáródásig eltelt idővel, validált, objektív 2D és 3D fényképes sebmérő eszközök segítségével. A kontrollokat rendszeres sebkezeléssel és gyulladáscsökkentő kezeléssel kell kezelni.

Másodlagos célok

• Gyulladásmarkerek változásai, mRNS expresszió mikrobiopsziákban a sebszéleken.
• A mitokondriális O2-szint változásai
• Az aktivált neutrofilek száma a perifériás vénás vérben.
• A HBOT fájdalomcsökkentésre gyakorolt ​​hatásának felmérése (NRS pontszám).
• A HBOT egészséggel kapcsolatos életminőségre (WOUND-Q) gyakorolt ​​hatásának felmérése.
• A PG kiújulásának prevalenciájának felmérése adjuváns HBOT-tal és anélkül kezelt betegeknél.

VIZSGÁLATI POPULÁCIÓ Populáció (bázis) Olyan betegek bevonása, akiknél pyoderma gangrenosum seb megerősített diagnózisa van, és akik nem képesek a szokásos sebkezelésre és gyulladásgátló szisztémás kezelésre. Ezeket a betegeket a rotterdami Erasmus Medical Center bőrgyógyászati, klinikai immunológiai vagy reumatológiai osztályának járóbeteg-klinikáján és a kapcsolódó perifériás általános kórházakban veszik fel. A hiperbár kezelésre tervezett 15 beteget és 15 kontrollt külső klinikákról lehet toborozni, tekintettel a beutaló populációra, ahol bőrgyógyászati ​​osztályonként évente 5-10 beteget látnak el, és további nyomon követésre az ErasmusMC-be utalják be. Azok a betegek, akik részt kívánnak venni a hiperbár kezelésben, de visszautasítják a kontrollcsoportot.

Bevételi kritériumok

Ahhoz, hogy részt vehessen ebben a vizsgálatban, az alanynak meg kell felelnie az alábbi feltételek mindegyikének:

• Megerősített konszenzus a pyoderma gangrenosum diagnózisával kapcsolatban szakorvos, vezető és koordináló vizsgáló (bőrgyógyász, klinikai immunológus vagy reumatológus PARACELSUS és Delphi pontszám alapján).
• Nem kielégítő válasz hathetes kombinált standard sebkezelés és szisztémás prednizon és/vagy egyéb gyulladáscsökkentő terápia után.
• Alkalmas hiperbár oxigénterápiára a hiperbár orvos által értékelt.
• Kiindulási életkor ≥18 év
• Minden nem
• Képes és hajlandó írásos beleegyezést adni, és megfelelni a tanulmányi követelményeknek.

Kizárási kritériumok

Az a potenciális alany, aki megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerül a vizsgálatból:

• Nyelvi akadály
• Nem tud tájékozott beleegyezést adni, vagy nem tudja betartani a vizsgálati protokollt
• Terhesség

A minta méretének kiszámítása Az elsődleges kimenetel a három hónapon belül teljes sebgyógyulást elért betegek hányada. Feltételezve, hogy ez 0,2 a kontrollcsoportban és 0,7 a kísérleti csoportban. A teszt méretét 0,05-re rögzítve a vizsgálóknak 15 betegre van szükségük a HBOT csoportban és 15 betegre a kontrollcsoportban. A vizsgálóknak összesen 30 alanyra van szükségük a 80%-os teljesítmény eléréséhez.

Vizsgálati termék/kezelés Hiperbár oxigénterápia: az alanyokat a túlnyomásos kamrába helyezik, és a szoba levegőjét vagy 100%-os oxigént lélegeznek be egy nem újralélegeztető maszkon keresztül, miután a tartályt 2,4-2,5 ATA-ra helyezték nyomás alá. A protokoll időtartama (összesen 80 perc 100%-os oxigén légzés 5 perces szünetekkel normál levegőn, teljes munkaidő: 110 perc). Ez a HBOT-rendszer hasonló a normál klinikai HBO protokollhoz Hollandiában, és így jóval a nem-dekompressziós és oxigéntoxicitási határokon belül marad. Az intervenciós csoportba beosztott betegek 30 HBOT kezelést kapnak, nem számítva a normál ellátáshoz kapcsolódó hétvégi időszakot. A gyulladáscsökkentő és sebgyógyító hatások kiváltásának megszakítása érdekében (amelyek a kezelés kezdetén jelentkeznek): ha a betegek az első négy hétben bármilyen okból több mint 2 kezelést kihagynak, a kezelési rendet a kezelés kezdetétől kezdődően újra kell kezdeni. kezdet.

A túlnyomásos kezelés az alábbi hiperbár létesítmények bármelyikében történik, ha ez közelebb van a betegek számára:

- Da Vinci Clinics Netherlands: Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort vagy Geldrop

Ebben a kísérletben az oxigént túlnyomásos körülmények között fogják használni. Ezenkívül 100%-os oxigént is beadnak. Mindkettő lehet kriogén tartósított oxigén vagy sűrített oxigén.

A nem klinikai vizsgálatok eredményeinek összefoglalása E tanulmány szempontjából a nem klinikai vizsgálatok eredményei nem relevánsak, mivel a HBOT-t már széles körben alkalmazzák emberekben, és klinikai vizsgálatok is rendelkezésre állnak.

A klinikai vizsgálatok eredményeinek összefoglalása A HBOT-nak sokféle hatásmechanizmusa van: javítja a szövetek oxigénellátását; gátolja a gyulladást elősegítő reakciót a citokinek csökkentésével; javítja a neo-vaszkularizációt; bakteriosztatikus hatással van az anaerob baktériumokra, és serkenti az őssejteket és a növekedési faktorokat. Az UHMS által jóváhagyott HBOT 14 indikációja van, beleértve a lég- vagy gázembólia, az artériás elégtelenség, a szén-monoxid-mérgezés és a gáz gangréna kezelését.

Az oxigén szerepének mélyebb megértését Kaelin, Ratcliffe és Semenza biztosította, akik felfedezték, hogy a sejtek hogyan képesek érzékelni és alkalmazkodni az oxigén rendelkezésre állásának változásához (ezért 2019-ben megkapták az élettani és orvosi Nobel-díjat). Olyan molekuláris gépezeteket azonosítottak, amelyek szabályozzák a gének aktivitását a változó oxigénszintekre reagálva.

Az ismert és lehetséges kockázatok és előnyök összefoglalása

Kockázatok: A HBOT középfül és sinus barotraumát, rövidlátást és epilepsziás rohamokat okozhat; lásd a strukturált kockázatelemzést.

Előnyök: a betegek potenciálisan profitálhatnak ebből a kezelésből a gyorsabb sebgyógyulási idő, a fájdalom csökkentése, a jobb egészség és az életminőség tekintetében.

Az adagolás és az adagolás leírása és indoklása A hiperbár kezelés napi 30 kezelésből áll (6 hét, hétvégék kivételével), 100%-os oxigén belégzése 2,4-2,5 atmoszféra abszolút nyomáson (ATA). 20 percenként légféket alkalmaznak, ahol a betegek csak szobalevegőt szívnak be. Egy kezelés teljes időtartama 110 perc. Ez csökkenti az oxigén toxicitás kockázatát.

Adagolások, dózismódosítások és alkalmazási mód A helyi protokolloktól függően a betegek 110 percnyi HBOT-t lélegeznek be 2,4-2,5 ATA alatt. A foglalkozások száma összesen 30 lesz.

6.7 Vizsgálati gyógyszerkészítmény készítése és címkézése Minden központnak rögzítenie kell a vizsgálatba bevont betegeknél felhasznált oxigén minőségi tanúsítványát.

A kábítószer elszámoltathatósága Az oxigén szállítását, átvételét, elhelyezését, visszaküldését és megsemmisítését ez a tanulmány nem érinti. Már minden HBOT-központnak rögzítenie kell a vizsgálatba bevont betegeknél használt oxigén minőségi tanúsítványát.

STATISZTIKAI ANALÍZIS

Minden paramétert kétirányú szignifikancia alapján kell értékelni, amely p < 0,05.

Elsődleges vizsgálati paraméter(ek) Ennek a vizsgálatnak az elsődleges végpontja a sebzáródásig eltelt idő, amely egy (félig) folytonos változót jelent, és a nem-paraméteres Wilcoxon előjeles rang teszttel kerül elemzésre. A HBO-csoport és a kontrollcsoport sebgyógyulási idejében fennálló különbségeket a páratlan t-teszt vagy a Mann-Whitney U-teszt segítségével elemezzük.

Másodlagos vizsgálati paraméter(ek) Különbségek a (félig) folyamatos változókban a kezelés előtt és után, mint például a betegek által jelentett eredmények (NRS pontszámok, WOUND-Q), citokin-mRNS a sebbiopsziákban, laboratóriumi vénás vérleletek (neutrofilek, leukociták) és CRP), a nem paraméteres Wilcoxon előjeles rang teszttel elemezzük. Az HBO-csoport és a kontrollcsoport közötti különbségek esetén a páratlan t-próbát vagy a Mann-Whitney U-tesztet kell használni.

Egyéb vizsgálati paraméterek A betegek jellemzőit és a kiinduláskor mért demográfiai adatokat folyamatos adatokkal (átlag ± SD), a kategorikus adatokkal pedig számmal (%) mutatják be, és leíró statisztikák segítségével elemzik. A csoportok (beavatkozás és kontroll) alapjellemzőinek különbségeit értékelni kell, és figyelembe kell venni az eredmények értelmezésében.

Közbenső elemzés Nem készül közbenső elemzés.