Hyperbare Sauerstofftherapie bei Pyoderma Gangraenosum (HOTPANTS)

EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG

Pyoderma gangraenosum (PG)

Hintergrundinformationen Pyoderma gangraenosum (PG) ist eine seltene, ungewöhnliche autoinflammatorische neutrophile Dermatose, die durch ein Spektrum von klinischen Präsentationen gekennzeichnet ist, einschließlich schmerzhafter chronischer und rezidivierender Hautulzera mit nekrolytischem Rand und unterschiedlichen Verläufen. PG hat eine Gesamtprävalenz von 5 bis 10 pro 100.000 Personen und eine erhöhte Sterblichkeitsrate im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Seine Pathophysiologie ist komplex und nicht vollständig verstanden. PG betrifft Patienten beider Geschlechter gleichermaßen und jeden Alters, obwohl auch über eine weibliche Dominanz berichtet wurde, mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen 20 und 50 Jahren. Beine sind am häufigsten betroffen, aber Kopf, Rumpf und Hals sind bei Kindern nicht ungewöhnlich, während bei Erwachsenen und Säuglingen eine Beteiligung des Genital- und Perianalbereichs berichtet wurde. Es gibt mehrere Subtypen von PG, einschließlich ulzerativer (A), bullöser (B), pustulöser (C), vegetativer (D) (pyostomatitis vegetans), peristomaler, medikamenteninduzierter und postoperativer PG (E).

Pathergie, eine Übertreibung von Hautverletzungen, die nach einem leichten Trauma auftritt, wird bei einem Drittel der Patienten mit PG beobachtet und kann zu peristomalem und postoperativem PG (PSPG) beitragen. PSPG tritt an der Operationsstelle auf, am häufigsten nach Brust-, Brust- oder Herz-Thorax-Operationen. PG gilt aufgrund fehlender eindeutiger Labor- oder histopathologischer Diagnosekriterien als „Ausschlussdiagnose klinischer Merkmale“ und wird daher häufig fehldiagnostiziert.

Pathophysiologie Die Pathophysiologie des PG stellt ein komplexes entzündliches Reaktionsmuster mit Beteiligung mehrerer Signalwege dar, das zu einem heterogenen Krankheitsbild und -verlauf führt. Der Verlauf von PG kann von relativ träge bis aggressiv oder fulminant bis tödlich variieren. Eine Beteiligung von angeborener und adaptiver Immundysregulation, genetischen Varianten sowie neutrophilen Anomalien wurde beschrieben. PG ist mit anderen neutrophilen oder entzündlichen Erkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen (sowohl Morbus Crohn als auch Colitis Ulcerosa), rheumatoider Arthritis, suppurativer Hidradenitis, seronegativer Arthritis, Autoimmunhepatitis und hämatologischen Erkrankungen, einschließlich Paraproteinämie, insbesondere IgA, und (neutrophilen) Malignomen assoziiert wie akute und chronische myeloische Leukämie. Es gibt auch Assoziationen mit seltenen genetischen Störungen mit Pyoderma gangraenosum bzw. Pyoderma Acne Pyoderma Arthritis (PAPA), Pyoderma Acne Suppurative Hidradenitis (PASH), Pyogenic Arthritis Pyoderma Acne Suppurative Hidradenitis (PAPASH) und Pyoderma Acne Colitis ulcerosa (PAC).3,7 -10 In Läsionen von PG wurden erhöhte Konzentrationen von Entzündungsmediatoren gefunden, was auf einen pathologischen Entzündungsprozess hindeutet. PG-Läsionen zeigen eine signifikante Überexpression von Zytokinen wie IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, Matrix-Metalloproteinasen, Endothel- und Leukozyten- selektiert. Im adaptiven System wurde festgestellt, dass das Verhältnis zwischen regulatorischen T-Zellen und Th17-Zellen in PG-Läsionen verringert ist. Es gibt noch einige unbekannte Faktoren, einschließlich des auslösenden Auslösers für eine Fehlregulation des Immunsystems sowie zusätzliche beitragende Komponenten des Immunsystems.

Diagnose Separate Diagnosetools für PG wurden veröffentlicht, unter anderem von Su et al. im Jahr 2004, Maverakis et al. im Jahr 2018 und von Jockenhöfer im Jahr 2019. Diese Tools umfassen Haupt- und Nebenkriterien für die Wahrscheinlichkeit der Diagnose von PG. Biopsie, Kulturen, Bluttests wie ANCA-Tests und mehr sind notwendig, um andere Diagnosen oder insbesondere zugrunde liegende, noch nicht diagnostizierte verwandte Krankheiten auszuschließen. PG stellt sowohl für die Diagnose als auch für das Management eine Herausforderung dar, und die Behandlung zielt darauf ab, die damit verbundene Entzündung zu reduzieren, die zu Ulzerationen führt. In dieser prospektiven pragmatischen Studie werden sowohl die PARACELSUS- als auch die Delphi-Kriterien verwendet, um die Diagnose von Pyoderma gangraenosum zu bestätigen (Anhang 1. PARACELSUS-Akronym und -Kriterien

Behandlung Die Wahl der Behandlung hängt von zahlreichen Faktoren ab, darunter Lokalisation der Läsion(en), Anzahl, Größe, extrakutane Beteiligung, Vorliegen assoziierter Erkrankungen, Aggressivität der Erkrankung, Kosten oder Erstattungsmöglichkeiten und Nebenwirkungen der Behandlung sowie Begleiterkrankungen und Vorlieben des Patienten. Die Behandlung umfasst allgemeine Maßnahmen, Änderungen des Lebensstils, erweiterte Wundversorgung, topische Therapie wie starke topische Kortikosteroide, systemische Therapie mit Kortikosteroiden und gezielte Therapie wie Anti-TNF, Anti-IL-1 oder Anti-IL-12/23 (Abbildung 3 und 4). .Die durchschnittliche Wundheilungszeit bei Patienten, die mit Anti-TNF-Biologika behandelt wurden, beträgt 86,1 Tage, verglichen mit einer durchschnittlichen Wundheilungszeit von 168 Tagen bei 47 % der Patienten, die mit Cyclosporin oder Prednisolon behandelt wurden.

Hyperbare Sauerstofftherapie Die hyperbare Sauerstofftherapie ist ein sicheres Behandlungsverfahren, bei dem 100 % Sauerstoff unter einem höheren atmosphärischen Druck als normal eingeatmet wird, normalerweise 2,0–2,5 Atmosphären absolut (ATA). Die Abgabe von 100 % Sauerstoff an die Lunge führt zu einem erhöhten Plasma- und Gewebesauerstoffspiegel und verringert die Hypoxie. HBOT wird häufig zur Behandlung von Dekompressionskrankheit, Kohlenmonoxidvergiftung, arterieller Gasembolie, nekrotisierenden Weichteilinfektionen, späteren Strahlenschäden mit oder ohne chronische Wunden, diabetischen (Fuß-)Geschwüren und schweren multiplen Traumata mit Ischämie eingesetzt. Abbildung 5 ist ein Beispiel für eine standardmäßige hyperbare Behandlung, die in Mehrplatzzentren in den Niederlanden durchgeführt wird. Nach 10 Minuten Kompression erhalten die Patienten 75 Minuten (4 mal 20 Minuten) 100 % O2 mit 3 Luftbremsen (21 % O2) von 5 Minuten bei 2,4-2,5 ATA und dann 10 Minuten Dekompression mit dem ersten Teil der Dekompression bis 0,3 ATA mit 100 % Sauerstoff, was normalerweise sieben Minuten dauert. Die letzten 0,3 ATA werden mit Luft dekomprimiert. Insgesamt dauert eine hyperbare Sitzung 110 Minuten.

HBOT-Mechanismen Der erhöhte Plasma- und Gewebesauerstoffspiegel mit HBOT ist wertvoll für die Heilung von entzündlichen und mikrozirkulatorischen Störungen bei ischämischen Umständen und dem Kompartmentsyndrom. Es wurde gezeigt, dass HBO Signalwege wie Hypoxie-induzierter Faktor (HIF) und Häm-Oxygenase (HO) verändert, die beide an der Reaktion auf Hypoxie und Wundheilung beteiligt sind.21-23 Außerdem wird im Allgemeinen anerkannt, dass oxidativer Stress eine Rolle bei der Mobilisierung von Stammzellen spielt und die Wundheilung fördert. HBOT verstärkt die (Neo-)Angiogenese und Zellproliferation, was zur Bildung von Granulationsgewebe und anschließender Verbesserung der Wundheilung führt.

Es wurde berichtet, dass die entzündungshemmenden Wirkungen von HBOT eine Schlüsselrolle bei der Reduzierung von Gewebeschäden und der Entwicklung von Infektionen spielen. HBOT induziert eine Überexpression von Wachstumsfaktoren und eine Herunterregulierung entzündungsfördernder Zytokine, um anschließend die Immunantworten zu reduzieren. Der erhöhte Sauerstoffgehalt während der HBOT verursacht nachweislich zelluläre Effekte wie die Unterdrückung verschiedener Zytokine wie Interferon-Gamma, entzündungsfördernde Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF, eine vorübergehende Abnahme des CD4:CD8 T Zellverhältnis, die Verringerung der Spiegel des löslichen IL-2-Rezeptors (sIL-2R) im Serum, die Erhöhung von Plasmafibronectin, die signifikante Erhöhung von IL-10, die Hemmung des TGFβ-Wegs und die Induktion der Lymphozytenapoptose durch einen mitochondrialen Weg. Kurz gesagt, HBOT induziert ein entzündungshemmendes Programm über mehrere Wege.

Begründung Die erweiterte Standard-Wundversorgung bei Pyoderma gangraenosum besteht aus topischen und systemischen Behandlungen. Aggressives chirurgisches Debridement bei Pyoderma gangraenosum sollte wegen des hohen Risikos einer Wundverschlimmerung vermieden werden. Die oben genannten Kombinationstherapien werden in Fallberichten mit oder ohne adjuvanter HBOT beschrieben. Barret al. war der erste, der 1972 über die erfolgreiche Behandlung von Pyoderma gangraenosum mit HBOT berichtete. In mehreren anderen Fallberichten führte eine zusätzliche HBOT zu einem hervorragenden Ansprechen in Fällen von refraktärem Pyoderma gangraenosum. Die durchschnittliche Anzahl der HBOT-Sitzungen, die vor einer Remission benötigt wurden, betrug insgesamt 29 bzw. 31, mit einer Spanne von 11 bis 86. Da Pyoderma gangraenosum eine autoinflammatorische Erkrankung ist und meist mit anderen autoinflammatorischen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen (sowohl Colitis ulcerosa als auch M. Crohn) assoziiert ist, zeigen Fallberichte und Serien ein gutes Ansprechen auf die begleitende HBOT mit einer mittleren Wundheilung Zeit von 40,25 Tagen (5,75 Wochen mit einer Spanne von 10 bis 90 Tagen).

Die entzündungshemmenden Mechanismen von HBOT auf Zell- und Zytokinebene bei chronischen Geschwüren sind höchstwahrscheinlich der Grundstein für den Erfolg der adjuvanten HBO-Behandlung von refraktärem Pyoderma gangraenosum. Basierend auf den oben erwähnten Mechanismen der HBOT, wie der Unterdrückung von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF, IL-1, IL-6, der Reduktion von MMPs, der Aktivierung von Neutrophilen sowie der Reduktion von T-Zell-Untergruppen, nehmen die Forscher an, dass HBOT eine positive Wirkung auf haben kann Pyoderma gangraenosum. Zusätzlich zum klinischen Ansprechen wird unsere vorgeschlagene Studie in einer prospektiven Kohorte die Auswirkungen und die molekulare Wirkungsweise einer fortschrittlichen Wundversorgung mit und ohne HBOT auf Wundheilung, Schmerzen und PROMs bei Pyoderma gangraenosum untersuchen.

Hypothese Basierend auf mehreren Fallberichten wird ein positiver Effekt der HBOT auf die Wundheilungszeit erwartet.

Eine signifikant kürzere Wundheilungszeit mit HBOT kann den notwendigen teuren Einsatz von Krankenhausaufenthalten und Medikamenten der dritten Wahl wie TNF-Inhibitoren reduzieren.

HBOT übt eine entzündungshemmende Wirkung auf die lokale PG-Entzündung aus. Verhindert HBOT das Wiederauftreten von PG?

ZIELE

Primäres Ziel Vergleich der klinischen Wirksamkeit der HBO-Behandlung zusätzlich zur regulären Standard-Wundversorgung und entzündungshemmenden Behandlung bei Patienten mit PG, mit der Zeit bis zum Wundverschluss als primärem Ergebnis, unter Verwendung validierter, objektiver fotografischer 2D- und 3D-Wundmessinstrumente. Die Kontrollen werden mit regelmäßiger Wundpflege und entzündungshemmender Behandlung behandelt.

Sekundäre Ziele

• Veränderungen von Entzündungsmarkern, mRNA-Expression in Mikrobiopsien an Wundrändern.
• Veränderungen der mitochondrialen O2-Spiegel
• Die Anzahl aktivierter Neutrophiler im peripheren venösen Blut.
• Bewertung der Wirkung von HBOT auf die Schmerzreduktion (NRS-Score).
• Bewertung der Wirkung von HBOT auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (WOUND-Q).
• Bewertung der Prävalenz des Wiederauftretens von PG bei Patienten, die mit und ohne adjuvante HBOT behandelt wurden.

STUDIENPOPULATION Population (Basis) Einschluss von Patienten mit einer bestätigten Diagnose einer Pyoderma-gangraenosum-Wunde, die auf die standardmäßige Wundversorgung und entzündungshemmende systemische Behandlung nicht anspricht. Diese Patienten werden in der Ambulanz der Abteilung für Dermatologie, klinische Immunologie oder Rheumatologie im Erasmus Medical Center Rotterdam und den angeschlossenen peripheren allgemeinen Krankenhäusern rekrutiert. Die geplante Anzahl von 15 Patienten für die hyperbare Behandlung und 15 Kontrollen kann angesichts der Überweisungspopulation, die 5-10 Patienten pro Jahr pro dermatologischer Abteilung behandelt, aus externen Kliniken rekrutiert und zur weiteren Nachsorge an das ErasmusMC überwiesen werden. Patienten, die teilnehmen möchten, aber eine hyperbare Behandlung ablehnen, dienen als Kontrollgruppe.

Einschlusskriterien

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss ein Proband alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Bestätigter Konsens zur Diagnose Pyoderma gangraenosum durch überweisenden Facharzt, leitenden und koordinierenden Prüfarzt (Dermatologe, klinischer Immunologe oder Rheumatologe basierend auf PARACELSUS- und Delphi-Score).
• Unbefriedigendes Ansprechen nach sechs Wochen kombinierter Standard-Wundversorgung und systemischer Prednison- und/oder anderer entzündungshemmender Therapie.
• Geeignet für die hyperbare Sauerstofftherapie, wie vom hyperbaren Arzt beurteilt.
• Alter ≥ 18 Jahre zu Studienbeginn
• Alle Geschlechter
• Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und die Studienanforderungen zu erfüllen.

Ausschlusskriterien

Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

• Sprachbarriere
• Unfähig, eine Einverständniserklärung abzugeben oder das Studienprotokoll einzuhalten
• Schwangerschaft

Berechnung der Stichprobengröße Das primäre Ergebnis ist definiert als der Anteil der Patienten mit vollständiger Wundheilung nach drei Monaten. Angenommen, diese beträgt 0,2 in der Kontrollgruppe und 0,7 in der Versuchsgruppe. Wenn die Testgröße auf 0,05 festgelegt wird, benötigen die Forscher 15 Patienten in der HBOT-Gruppe und 15 Patienten in der Kontrollgruppe. Insgesamt benötigen die Ermittler 30 Probanden, um eine Power von 80 % zu erreichen.

Prüfprodukt/Behandlung Hyperbare Sauerstofftherapie: Die Probanden werden in die Überdruckkammer gebracht und atmen Raumluft oder 100 % Sauerstoff durch eine Maske ohne Rückatmung, nachdem der Tank auf 2,4–2,5 ATA unter Druck gesetzt wurde. Die Dauer dieses Protokolls (insgesamt 80 Minuten Atmen mit 100 % Sauerstoff mit 5-minütigen Pausen bei normaler Luft, Gesamtsitzungszeit: 110 Minuten). Dieses HBOT-Regime ähnelt dem normalen klinischen HBO-Protokoll in den Niederlanden und bleibt daher deutlich innerhalb der Grenzen für die Dekompression und die Sauerstofftoxizität. Patienten, die der Interventionsgruppe zugeteilt werden, erhalten 30 HBOT-Sitzungen, ausgenommen das Wochenende zusätzlich zur Standardversorgung. Um die Induktion der entzündungshemmenden und wundheilenden Wirkung (die zu Beginn der Behandlung stattfindet) nicht zu unterbrechen: Wenn Patienten aus welchen Gründen auch immer mehr als 2 Sitzungen in den ersten vier Wochen auslassen, wird das Behandlungsschema von neuem begonnen Anfang.

Die Überdruckbehandlung findet in einer der folgenden Überdruckeinrichtungen statt, wenn diese für Patienten näher liegen:

- Da Vinci Clinics Niederlande: Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort oder Geldrop

In diesem Versuch wird Sauerstoff unter hyperbaren Bedingungen verwendet. Zusätzlich wird 100 % Sauerstoff verabreicht. Beide können entweder kryogen konservierter Sauerstoff oder komprimierter Sauerstoff sein.

Zusammenfassung der Ergebnisse aus nicht-klinischen Studien Für den Rahmen dieser Studie sind die Ergebnisse aus nicht-klinischen Studien nicht relevant, da die HBOT beim Menschen bereits weit verbreitet ist und klinische Studien verfügbar sind.

Zusammenfassung der Ergebnisse aus klinischen Studien HBOT hat eine Vielzahl von Wirkmechanismen: Es verbessert die Sauerstoffversorgung des Gewebes; hemmt die entzündungsfördernde Reaktion durch Reduzierung von Zytokinen; verbessert die Neovaskularisation; wirkt bakteriostatisch auf anaerobe Bakterien und stimuliert Stammzellen und Wachstumsfaktoren. Es gibt 14 vom UHMS zugelassene Indikationen für HBOT, darunter die Behandlung von Luft- oder Gasembolie, arterieller Insuffizienz, Kohlenmonoxidvergiftung und Gasbrand.

Ein tieferes Verständnis der Rolle von Sauerstoff lieferten Kaelin, Ratcliffe und Semenza, die entdeckten, wie Zellen eine sich ändernde Sauerstoffverfügbarkeit wahrnehmen und sich daran anpassen können (wofür sie 2019 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin erhielten). Sie identifizierten eine molekulare Maschinerie, die die Aktivität von Genen als Reaktion auf unterschiedliche Sauerstoffwerte reguliert.

Zusammenfassung bekannter und potenzieller Risiken und Vorteile

Risiken: HBOT kann Mittelohr- und Sinusbarotrauma, Myopie und epileptische Anfälle verursachen; siehe strukturierte Risikoanalyse.

Vorteile: Patienten könnten möglicherweise von dieser Behandlung in Bezug auf eine schnellere Wundheilung, Schmerzlinderung, verbesserte Gesundheit und Lebensqualität profitieren.

Beschreibung und Begründung des Verabreichungswegs und der Dosierung Die hyperbare Behandlung besteht aus 30 täglichen Behandlungen (6 Wochen, Wochenenden ausgenommen), wobei 100 % Sauerstoff bei einem absoluten Druck von 2,4 – 2,5 Atmosphären (ATA) eingeatmet wird. Alle 20 Minuten wird eine Luftbremse eingesetzt, bei der die Patienten nur Raumluft atmen. Die Gesamtdauer einer Behandlung beträgt 110 Minuten. Dies verringert das Risiko einer Sauerstofftoxizität.

Dosierungen, Dosierungsmodifikationen und Verabreichungsmethode Abhängig von den lokalen Protokollen atmen die Patienten 110 Minuten HBOT unter 2,4-2,5 ATA. Die Gesamtzahl der Sitzungen beträgt 30.

6.7 Vorbereitung und Kennzeichnung des Prüfpräparats Alle Zentren müssen die Qualitätszertifikate des verwendeten Sauerstoffs für die in die Studie eingeschlossenen Patienten aufzeichnen.

Verantwortlichkeit für Arzneimittel Der Versand, der Empfang, die Entsorgung, die Rückgabe und die Vernichtung von Sauerstoff sind von dieser Studie nicht betroffen. Alle HBOT-Zentren müssen bereits die Qualitätszertifikate des verwendeten Sauerstoffs für die in die Studie eingeschlossenen Patienten erfassen.

STATISTISCHE ANALYSE

Alle Parameter werden auf eine zweiseitige Signifikanz von p < 0,05 bewertet.

Primäre(r) Studienparameter Der primäre Endpunkt dieser Studie ist die Zeit bis zum Wundverschluss, die eine (semi-)kontinuierliche Variable darstellt und mit dem nicht-parametrischen Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test analysiert wird. Unterschiede in der Wundheilungszeit zwischen der HBO-Gruppe und der Kontrollgruppe werden unter Verwendung des ungepaarten t-Tests oder des Mann-Whitney-U-Tests analysiert.

Sekundäre(r) Studienparameter Unterschiede in (semi-)kontinuierlichen Variablen vor und nach der Behandlung, wie z und CRP) werden mit dem nichtparametrischen Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test analysiert. Für Unterschiede zwischen der HBO-Gruppe und der Kontrollgruppe wird der ungepaarte t-Test oder der Mann-Whitney-U-Test verwendet.

Andere Studienparameter Patientencharakteristika und demografische Daten, die zu Studienbeginn gemessen wurden, werden mit kontinuierlichen Daten als Mittelwert ± Standardabweichung und kategorialen Daten als Zahl (%) dargestellt und unter Verwendung deskriptiver Statistiken analysiert. Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen zwischen den Gruppen (Intervention und Kontrolle) werden bewertet und in die Interpretation der Ergebnisse einbezogen.

Zwischenanalyse Es wird keine Zwischenanalyse durchgeführt.