Oxygénothérapie hyperbare pour le pyoderma gangrenosum (HOTPANTS)

INTRODUCTION ET JUSTIFICATION

Pyoderma gangrenosum (PG)

Informations générales Le pyoderma gangrenosum (PG) est une dermatose neutrophile auto-inflammatoire rare et rare caractérisée par un éventail de présentations cliniques comprenant des ulcères cutanés douloureux chroniques et récurrents avec une bordure nécrolytique d'évolution variable. Le PG a une prévalence globale de 5 à 10 pour 100 000 individus et un taux de mortalité accru par rapport à la population générale. Sa physiopathologie est complexe et mal connue. Le PG affecte les patients des deux sexes de manière égale et de tout âge, bien qu'une prédominance féminine ait également été rapportée, avec un pic d'incidence entre 20 et 50 ans. Les jambes sont le plus souvent touchées, mais l'atteinte de la tête, du tronc et du cou n'est pas rare chez les enfants, tandis qu'une atteinte de la région génitale et périanale a été signalée chez les adultes ainsi que chez les nourrissons. Il existe plusieurs sous-types de PG, y compris ulcératif (A), bulleux (B), pustuleux (C), végétatif (D) (pyostomatite végétante), péristomial, médicamenteux et post-chirurgical PG (E).

La pathergie, une exagération des lésions cutanées survenant après un traumatisme mineur, est observée chez un tiers des patients atteints de PG et peut contribuer au PG péristomial et post-chirurgical (PSPG). La PSPG survient sur le site de la chirurgie, le plus souvent signalée après une chirurgie mammaire, thoracique ou cardiothoracique. Le PG est considéré comme un "diagnostic d'exclusion des caractéristiques cliniques" en raison de l'absence de critères définitifs de laboratoire ou de diagnostic histopathologique et est donc fréquemment mal diagnostiqué.

Pathophysiologie La physiopathologie de la PG représente un schéma de réaction inflammatoire complexe avec l'implication de plusieurs voies qui se traduit par une présentation et une évolution hétérogènes de la maladie. L'évolution du PG peut varier de relativement indolent à agressif ou fulminant à mortel. L'implication d'un dérèglement immunitaire inné et adaptatif, de variantes génétiques, ainsi que d'anomalies neutrophiles a été décrite. Le PG est associé à d'autres troubles neutrophiles ou inflammatoires tels que la maladie inflammatoire de l'intestin (maladie de Crohn et colite ulcéreuse), la polyarthrite rhumatoïde, l'hidrosadénite suppurée, l'arthrite séronégative, l'hépatite auto-immune et les troubles hématologiques, y compris la paraprotéinémie, en particulier les IgA, et les tumeurs malignes (neutrophiles) comme la leucémie myéloïde aiguë et chronique. Il existe également des associations avec des troubles génétiques rares avec pyoderma gangrenosum respectivement Pyoderma Acne Pyoderma Acne (PAPA), Pyoderma Acne Suppurative Hidradenitis (PASH), Pyogenic Arthritis Pyoderma Acne Suppurative hidradenitis (PAPASH) et Pyoderma Acne ulcerative Colitis (PAC).3,7 -dix Des niveaux élevés de médiateurs inflammatoires ont été trouvés dans les lésions de PG, suggérant un processus inflammatoire pathologique. Les lésions PG montrent une surexpression significative de cytokines telles que IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, métalloprotéinases matricielles, endothéliales et leucocytaires. sélectines. Dans le système adaptatif, le rapport entre les cellules régulatrices T et les cellules Th17 s'est avéré réduit dans les lésions PG. Il existe encore plusieurs facteurs inconnus, y compris le déclencheur initial du dérèglement immunitaire ainsi que d'autres composants contributifs du système immunitaire.

Diagnostic Des outils de diagnostic distincts pour le PG ont été publiés, entre autres par Su et al en 2004, Maverakis et al en 2018 et par Jockenhöfer en 2019. Ces outils comprennent des critères majeurs et mineurs de probabilité de diagnostic de PG. La biopsie, les cultures, les tests sanguins tels que les tests pour les ANCA et plus sont nécessaires pour exclure d'autres diagnostics ou en particulier des maladies apparentées sous-jacentes non encore diagnostiquées. Le PG est difficile à la fois pour le diagnostic et la prise en charge, et le traitement vise à réduire l'inflammation associée qui conduit à l'ulcération. Dans cet essai pragmatique prospectif, les critères PARACELSUS ainsi que Delphi seront utilisés pour confirmer le diagnostic de pyoderma gangrenosum (Annexe 1. Acronyme et critères PARACELSUS

Traitement Le choix du traitement dépend de nombreux facteurs, dont la localisation de la ou des lésions, leur nombre, leur taille, l'atteinte extra-cutanée, la présence de maladies associées, l'agressivité de la maladie, les coûts ou les possibilités de remboursement, les effets secondaires du traitement, ainsi que comorbidités et préférences des patients. Le traitement comprend des mesures générales, des changements de mode de vie, des soins avancés des plaies, une thérapie topique telle que des corticostéroïdes topiques puissants, une thérapie systémique avec des corticostéroïdes et une thérapie ciblée comme les anti-TNF, les anti-IL-1 ou les anti-IL-12/23 (Figure 3 et 4) .Le temps moyen de cicatrisation chez les patients traités par des agents biologiques anti-TNF est de 86,1 jours, contre un temps moyen de cicatrisation de 168 jours chez 47 % des patients traités par cyclosporine ou prednisolone.

L'oxygénothérapie hyperbare L'oxygénothérapie hyperbare est une procédure de traitement sûre qui consiste à respirer 100 % d'oxygène sous une pression atmosphérique supérieure à la normale, généralement de 2,0 à 2,5 atmosphères absolues (ATA). Fournir 100% d'oxygène aux poumons entraîne une augmentation du niveau d'oxygène plasmatique et tissulaire et diminue l'hypoxie. L'OTH est couramment utilisée dans le traitement du mal de décompression, de l'intoxication au monoxyde de carbone, de l'embolie gazeuse artérielle, des infections nécrosantes des tissus mous, des lésions d'irradiation tardives avec ou sans plaies chroniques, des ulcères diabétiques (du pied) et des traumatismes multiples graves avec ischémie. La figure 5 est un exemple de traitement hyperbare standard administré dans des centres multiplaces aux Pays-Bas. Après compression pendant 10 minutes, les patients recevront 75 minutes (4 fois 20 minutes) 100% O2 avec 3 aérofreins (21% O2) de 5 minutes à 2,4-2,5 ATA, puis 10 minutes de décompression avec la première partie de décompression jusqu'à 0,3 ATA avec 100 % d'oxygène, ce qui prend généralement sept minutes. Le dernier 0,3 ATA sera décompressé avec de l'air. Au total, une séance hyperbare durera 110 minutes.

Mécanismes de l'OHB L'augmentation des niveaux d'oxygène plasmatique et tissulaire avec l'OHB est précieuse pour la guérison des troubles inflammatoires et microcirculatoires dans les circonstances ischémiques et le syndrome des loges. Il a été démontré que l'HBO modifie les voies de signalisation telles que le facteur induit par l'hypoxie (HIF) et l'hème-oxygénase (HO), tous deux impliqués dans la réponse à l'hypoxie et la réparation des plaies.21-23 De plus, en général, le stress oxydatif est reconnu pour jouer un rôle dans la mobilisation des cellules souches et favoriser la cicatrisation des plaies. L'OHB améliore la (néo-)angiogenèse et la prolifération cellulaire, ce qui entraîne la formation de tissu de granulation et l'amélioration subséquente de la cicatrisation des plaies.

Il a été rapporté que les effets anti-inflammatoires de l'OHB jouent un rôle clé dans la réduction des lésions tissulaires et du développement des infections. L'OHB induit une surexpression des facteurs de croissance et une régulation négative des cytokines pro-inflammatoires pour ensuite réduire les réponses immunitaires. Il a été démontré que l'augmentation des niveaux d'oxygène pendant l'OHB provoque des effets cellulaires tels que la suppression de diverses cytokines telles que l'interféron gamma, les cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-1, l'IL-6 et le TNF, une diminution transitoire du CD4: CD8 T ratio cellulaire, la réduction des taux de récepteurs solubles dans le sérum de l'IL-2 (sIL-2R), l'amélioration de la fibronectine plasmatique, l'élévation significative de l'IL-10, l'inhibition de la voie TGFβ et l'induction de l'apoptose des lymphocytes par une voie mitochondriale. En bref, l'OHB induit un programme anti-inflammatoire à travers plusieurs voies.

Justification Les soins avancés standard des plaies dans la pyodermite gangréneuse consistent en des traitements topiques et systémiques. Le débridement chirurgical agressif dans le pyoderma gangrenosum doit être évité, en raison du risque élevé d'aggravation de la plaie. Les thérapies combinées susmentionnées sont décrites dans des rapports de cas avec ou sans OHB adjuvante. Barr et al. a été le premier en 1972 à signaler le succès du traitement de la pyoderma gangrenosum avec l'OHB. Dans plusieurs autres rapports de cas, l'OHB supplémentaire a donné d'excellentes réponses dans les cas de pyoderma gangrenosum réfractaire. Le nombre moyen de séances d'OHB nécessaires avant la rémission était respectivement de 29 et 31 au total, avec une fourchette de 11 à 86. Parce que Pyoderma gangrenosum est une maladie auto-inflammatoire et principalement associée à d'autres troubles auto-inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde et la maladie inflammatoire de l'intestin (à la fois la colite ulcéreuse et M. Crohn), les rapports de cas et les séries montrent une bonne réponse avec l'OHB complémentaire avec une cicatrisation moyenne des plaies délai de 40,25 jours (5,75 semaines avec une fourchette de 10 à 90 jours).

Les mécanismes anti-inflammatoires de l'OHB au niveau cellulaire et des cytokines dans les ulcères chroniques sont très probablement la clé de voûte du succès du traitement adjuvant de l'OHB des pyoderma gangrenosum réfractaires. Sur la base des mécanismes de l'OHB mentionnés ci-dessus, comme la suppression des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF, l'IL-1, l'IL-6, la réduction des MMP, l'activation des neutrophiles ainsi que la réduction des sous-ensembles de cellules T, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'OHB pourrait avoir un effet positif sur pyoderma gangrenosum. En plus de la réponse clinique, notre essai proposé évaluera dans une cohorte prospective les effets et le mode d'action moléculaire des soins avancés des plaies avec et sans OHB sur la cicatrisation des plaies, la douleur et les PROM dans le pyoderma gangrenosum.

Hypothèse Sur la base de plusieurs rapports de cas, un effet positif de l'OHB sur le temps de cicatrisation des plaies est attendu.

Un temps de cicatrisation nettement plus court avec l'OHB peut réduire le recours coûteux à l'hospitalisation et aux médicaments de troisième ligne comme les inhibiteurs du TNF.

L'OHB exerce un effet anti-inflammatoire sur l'inflammation locale des PG. L'OHB prévient-elle la récidive du PG ?

OBJECTIFS

Objectif principal Comparer l'efficacité clinique du traitement OHB en plus des soins réguliers standard des plaies et du traitement anti-inflammatoire chez les patients atteints de PG, avec le délai de fermeture de la plaie comme résultat principal, à l'aide d'outils de mesure photographique 2D et 3D validés et objectifs. Les témoins seront traités avec des soins réguliers des plaies et un traitement anti-inflammatoire.

Objectifs secondaires

• Changements dans les marqueurs de l'inflammation, expression de l'ARNm dans les micro-biopsies des bords de la plaie.
• Altérations des niveaux d'O2 mitochondrial
• Le nombre de neutrophiles activés dans le sang veineux périphérique.
• Évaluer l'effet de l'OHB sur la réduction de la douleur (score NRS).
• Évaluer l'effet de l'OHB sur la qualité de vie liée à la santé (WOUND-Q).
• Évaluer la prévalence de la récidive du PG chez les patients traités avec et sans OHB adjuvante.

POPULATION D'ETUDE Population (base) Inclusion des patients ayant un diagnostic confirmé de plaie de pyoderma gangrenosum, réfractaires aux soins standards des plaies et aux traitements systémiques anti-inflammatoires. Ces patients seront recrutés à la clinique externe du service de dermatologie, d'immunologie clinique ou de rhumatologie du centre médical Erasmus de Rotterdam et des hôpitaux généraux périphériques affiliés. Le nombre prévu de 15 patients pour un traitement hyperbare et 15 témoins peut être recruté dans des cliniques externes compte tenu de la population de référence qui voit 5 à 10 patients par an par service dermatologique et référée à l'ErasmusMC pour un suivi ultérieur. Les patients qui souhaitent participer mais refusent le traitement hyperbare serviront de groupe témoin.

Critère d'intégration

Pour pouvoir participer à cette étude, un sujet doit répondre à tous les critères suivants :

• Consensus confirmé sur le diagnostic de pyoderma gangrenosum par le spécialiste référent, l'investigateur principal et l'investigateur coordinateur (dermatologue, immunologiste clinicien ou rhumatologue sur la base du score PARACELSUS et Delphi).
• Réponse insatisfaisante après six semaines de traitement standard combiné des plaies et de prednisone systémique et/ou d'un autre traitement anti-inflammatoire.
• Apte à l'oxygénothérapie hyperbare selon l'évaluation du médecin hyperbare.
• Âge ≥ 18 ans au départ
• Tous les genres
• Capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit et à se conformer aux exigences de l'étude.

Critère d'exclusion

Un sujet potentiel qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cette étude :

• Barrière de la langue
• Incapable de donner un consentement éclairé ou de se conformer au protocole d'essai
• Grossesse

Calcul de la taille de l'échantillon Le résultat principal est défini comme la fraction de patients ayant une cicatrisation complète à trois mois. En supposant qu'il s'agit de 0,2 dans le groupe témoin et de 0,7 dans le groupe expérimental. En fixant la taille du test à 0,05, les enquêteurs ont besoin de 15 patients dans le groupe HBOT et de 15 patients dans le groupe témoin. Au total, les enquêteurs ont besoin de 30 sujets pour atteindre une puissance de 80 %.

Produit/traitement expérimental Oxygénothérapie hyperbare : les sujets seront placés dans la chambre hyperbare et l'air de la salle respiratoire ou 100 % d'oxygène à travers un masque sans réinspiration après que le réservoir est pressurisé à 2,4-2,5 ATA. La durée de ce protocole (total de 80 minutes de respiration 100% oxygène avec 5 minutes de pause à l'air normal, durée totale de la séance : 110 minutes). Ce régime HBOT est similaire au protocole clinique normal HBO aux Pays-Bas et reste donc bien dans les limites de non-décompression et de toxicité de l'oxygène. Les patients affectés au groupe d'intervention recevront 30 séances d'OHB à l'exclusion du week-end complémentaire aux soins standard. Afin de ne pas interrompre l'induction des effets anti-inflammatoires et cicatrisants (qui ont lieu en début de traitement) : si les patients, pour quelque raison que ce soit, manquent plus de 2 séances au cours des quatre premières semaines, le schéma thérapeutique sera repris à partir de la début.

Le traitement hyperbare a lieu dans l'une des installations hyperbares suivantes si celle-ci est plus proche pour les patients :

- Cliniques Da Vinci Pays-Bas : Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort ou Geldrop

Dans cet essai, l'oxygène sera utilisé dans des conditions hyperbares. De plus, de l'oxygène à 100 % sera administré. Les deux peuvent être soit de l'oxygène conservé cryogénique, soit de l'oxygène comprimé.

Résumé des résultats des études non cliniques Pour la portée de cette étude, les résultats des études non cliniques ne sont pas pertinents, car l'OTH est déjà largement mise en œuvre chez l'homme et des études cliniques sont disponibles.

Résumé des résultats d'études cliniques L'OHB a une variété de mécanismes d'action : elle améliore l'oxygénation des tissus ; inhibe la réaction pro-inflammatoire en réduisant les cytokines ; améliore la néo-vascularisation ; a un effet bactériostatique sur les bactéries anaérobies et stimule les cellules souches et les facteurs de croissance. Il existe 14 indications d'OHB approuvées par l'UHMS, dont le traitement de l'embolie gazeuse ou gazeuse, des insuffisances artérielles, de l'intoxication au monoxyde de carbone et de la gangrène gazeuse.

Une compréhension plus approfondie du rôle de l'oxygène a été fournie par Kaelin, Ratcliffe et Semenza, qui ont découvert comment les cellules peuvent détecter et s'adapter à l'évolution de la disponibilité de l'oxygène (pour laquelle ils ont reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2019). Ils ont identifié la machinerie moléculaire qui régule l'activité des gènes en réponse à différents niveaux d'oxygène.

Résumé des risques et avantages connus et potentiels

Risques : l'OHB peut provoquer un barotraumatisme de l'oreille moyenne et des sinus, une myopie et des crises d'épilepsie ; voir l'analyse structurée des risques.

Bénéfices : les patients pourraient potentiellement bénéficier de ce traitement en termes de temps de cicatrisation plus rapide, de réduction de la douleur, d'amélioration de la santé et de la qualité de vie.

Description et justification de la voie d'administration et de la posologie Le traitement hyperbare consistera en 30 traitements quotidiens (6 semaines, hors week-end), respirant 100% d'oxygène à une pression de 2,4 - 2,5 atmosphère absolue (ATA). Toutes les 20 minutes, un frein à air sera mis en place, où les patients ne respirent que l'air ambiant. La durée totale d'un traitement est de 110 minutes. Cela réduit les risques de toxicité de l'oxygène.

Dosages, modifications posologiques et mode d'administration Selon les protocoles locaux, les patients respireront 110 minutes d'OHB sous 2,4-2,5 ATA. Le nombre total de séances sera de 30.

6.7 Préparation et étiquetage du médicament expérimental Tous les centres doivent enregistrer les certificats de qualité de l'oxygène utilisé pour les patients inclus dans l'essai.

Responsabilité des médicaments L'expédition, la réception, l'élimination, le retour et la destruction de l'oxygène ne seront pas affectés par cette étude. Tous les centres HBOT doivent déjà enregistrer les certificats de qualité de l'oxygène utilisé pour les patients inclus dans l'essai.

ANALYSES STATISTIQUES

Tous les paramètres seront évalués pour une signification bilatérale de p < 0,05.

Paramètre(s) principal(aux) de l'étude Le critère d'évaluation principal de cet essai est le délai de fermeture de la plaie, qui représente une variable (semi-) continue et sera analysé avec le test non paramétrique des rangs signés de Wilcoxon. Les différences de temps de cicatrisation entre le groupe HBO et le groupe témoin seront analysées à l'aide du test t non apparié ou du test U de Mann-Whitney.

Paramètre(s) secondaire(s) de l'étude Différences dans les variables (semi-)continues avant et après le traitement, telles que les résultats rapportés par les patients (scores NRS, WOUND-Q), l'ARNm de cytokines dans les biopsies de plaies, les résultats sanguins veineux de laboratoire (neutrophiles, leucocytes et CRP), seront analysés avec le test de rang signé de Wilcoxon non paramétrique. Pour les différences entre le groupe HBO et le groupe témoin, le test t non apparié ou le test U de Mann-Whitney sera utilisé.

Autres paramètres de l'étude Les caractéristiques des patients et les données démographiques mesurées au départ seront présentées avec des données continues sous forme de moyenne ± ET et des données catégorielles sous forme de nombre (%), et analysées à l'aide de statistiques descriptives. Les différences dans les caractéristiques de base entre les groupes (d'intervention et de contrôle) seront évaluées et incluses dans l'interprétation des résultats.

Analyse intermédiaire Aucune analyse intermédiaire ne sera effectuée.