Hyperbare zuurstoftherapie voor Pyoderma Gangrenosum (HOTPANTS)

INLEIDING EN RATIONALE

Pyoderma gangrenosum (PG)

Achtergrondinformatie Pyoderma gangrenosum (PG) is een zeldzame, soms auto-inflammatoire neutrofiele dermatose die wordt gekarakteriseerd door een spectrum van klinische verschijnselen, waaronder pijnlijke chronische en recidiverende huidzweren met een necrolytische rand met variabel verloop. PG heeft een algemene prevalentie van 5 tot 10 per 100.000 personen en een verhoogd sterftecijfer in vergelijking met de algemene bevolking. De pathofysiologie ervan is complex en wordt niet volledig begrepen. PG treft patiënten van beide geslachten in gelijke mate en van elke leeftijd, hoewel ook vrouwelijke overheersing is gemeld, met een piekincidentie tussen de 20 en 50 jaar. Benen worden het vaakst aangetast, maar betrokkenheid van hoofd, romp en nek is niet ongebruikelijk bij kinderen, terwijl betrokkenheid van het genitale en perianale gebied zowel bij volwassenen als bij zuigelingen is gemeld. Er zijn meerdere subtypes van PG, waaronder ulceratieve (A), bulleuze (B), pustuleuze (C), vegetatieve (D) (pyostomatitis vegetans), peristomale, door geneesmiddelen geïnduceerde en postoperatieve PG (E).

Pathergie, een overdrijving van huidbeschadiging die optreedt na een klein trauma, wordt gezien bij een derde van de patiënten met PG en kan bijdragen aan peristomale en postoperatieve PG (PSPG). PSPG treedt op op de plaats van de operatie, meestal gemeld na borst-, borst- of cardiothoracale chirurgie. PG wordt beschouwd als een "diagnose van uitsluiting van klinische kenmerken" vanwege het ontbreken van definitieve laboratorium- of histopathologische diagnostische criteria en wordt daarom vaak verkeerd gediagnosticeerd.

Pathofysiologie De pathofysiologie van PG vertegenwoordigt een complex patroon van ontstekingsreacties met betrokkenheid van meerdere routes, wat resulteert in een heterogeen ziektebeeld en verloop. Het verloop van PG kan variëren van relatief indolent tot agressief of fulminant tot fataal. Betrokkenheid van aangeboren en adaptieve immuundisregulatie, genetische varianten en neutrofiele afwijkingen zijn beschreven. PG wordt geassocieerd met andere neutrofiele of inflammatoire aandoeningen zoals inflammatoire darmaandoeningen (zowel de ziekte van Crohn als colitis ulcerosa), reumatoïde artritis, suppuratieve hidradenitis, seronegatieve artritis, auto-immuunhepatitis en hematologische aandoeningen, waaronder paraproteïnemie, vooral IgA, en (neutrofiele) maligniteiten zoals acute en chronische myeloïde leukemie. Er zijn ook associaties met zeldzame genetische aandoeningen met pyoderma gangrenosum respectievelijk Pyogene Artritis Pyoderma Acne (PAPA), Pyoderma Acne Suppuratieve Hidradenitis (PASH), Pyogene Artritis Pyoderma Acne Suppuratieve hidradenitis (PAPASH) en Pyoderma Acne ulceratieve Colitis (PAC).3,7 -10 Verhoogde niveaus van ontstekingsmediatoren zijn gevonden in laesies van PG, wat wijst op een pathologisch ontstekingsproces. PG-laesies vertonen significante overexpressie van cytokines zoals IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, matrixmetalloproteïnasen, endotheel- en leukocyten- selecties. In het adaptieve systeem bleek de verhouding tussen regulatoire T-cellen en Th17-cellen verminderd te zijn in PG-laesies. Er zijn nog verschillende onbekende factoren, waaronder de initiërende trigger voor immuunontregeling en aanvullende bijdragende componenten van het immuunsysteem.

Diagnose Er zijn aparte diagnostische hulpmiddelen voor PG gepubliceerd, onder meer door Su et al in 2004, Maverakis et al in 2018 en door Jockenhöfer in 2019. Deze hulpmiddelen omvatten belangrijke en minder belangrijke criteria voor de waarschijnlijkheid van de diagnose van PG. Biopsie, kweken, bloedonderzoeken zoals testen op ANCA's en meer zijn nodig om andere diagnoses of in het bijzonder onderliggende nog niet gediagnosticeerde gerelateerde ziekten uit te sluiten. PG vormt een uitdaging voor zowel de diagnose als het beheer, en de behandeling is gericht op het verminderen van de bijbehorende ontsteking die tot ulceratie leidt. In deze prospectieve pragmatische studie zullen zowel de PARACELSUS- als de Delphi-criteria worden gebruikt om de diagnose pyoderma gangrenosum te bevestigen (bijlage 1. PARACELSUS acroniem en criteria

Behandeling De keuze voor een behandeling is afhankelijk van tal van factoren, waaronder de locatie van de laesie(s), aantal, grootte, extracutane aantasting, aanwezigheid van geassocieerde ziekten, agressiviteit van de ziekte, kosten of vergoedingsmogelijkheden, en bijwerkingen van de behandeling, evenals comorbiditeit en voorkeuren van de patiënt. De behandeling omvat algemene maatregelen veranderingen in levensstijl, geavanceerde wondzorg, lokale therapie zoals krachtige lokale corticosteroïden, systemische therapie met corticosteroïden en gerichte therapie zoals anti-TNF, anti-IL-1 of anti-IL-12/23 (Figuur 3 en 4) De gemiddelde wondgenezingstijd bij patiënten die behandeld worden met anti-TNF-biologische geneesmiddelen is 86,1 dagen, vergeleken met een gemiddelde wondgenezingstijd van 168 dagen bij 47% van de patiënten die behandeld werden met ciclosporine of prednisolon.

Hyperbare zuurstoftherapie Hyperbare zuurstoftherapie is een veilige behandelingsprocedure waarbij 100% zuurstof wordt ingeademd onder een hoger dan normale atmosferische druk, gewoonlijk 2,0-2,5 atmosfeer absoluut (ATA). Het leveren van 100% zuurstof aan de longen leidt tot een verhoogd niveau van plasma- en weefselzuurstofniveaus en vermindert hypoxie. HBOT wordt vaak gebruikt bij de behandeling van decompressieziekte, koolmonoxidevergiftiging, arteriële gasembolie, necrotiserende weke delen infecties, laat bestralingsletsel met of zonder chronische wonden, diabetische (voet)zweren en ernstige meervoudige traumata met ischemie. Afbeelding 5 is een voorbeeld van standaard hyperbare behandeling die wordt gegeven in multiplace-centra in Nederland. Na 10 minuten compressie krijgen patiënten 75 minuten (4 keer 20 minuten) 100% O2 met 3 airbrakes (21% O2) van 5 minuten bij 2,4-2,5 ATA, en daarna 10 minuten decompressie met het eerste deel van decompressie tot 0,3 ATA met 100% zuurstof, wat gewoonlijk zeven minuten duurt. De laatste 0,3 ATA wordt gedecomprimeerd met lucht. In totaal duurt een hyperbare sessie 110 minuten.

HBOT-mechanismen Het verhoogde niveau van plasma- en weefselzuurstofniveaus met HBOT is waardevol voor de genezing van ontstekings- en microcirculatiestoornissen bij ischemische omstandigheden en het compartimentsyndroom. Van HBO is aangetoond dat het signaalroutes verandert, zoals Hypoxia Induced Factor (HIF) en heem-oxygenase (HO), beide betrokken bij de reactie op hypoxie en wondherstel.21-23 Ook wordt in het algemeen erkend dat oxidatieve stress een rol speelt bij de mobilisatie van stamcellen en bij het bevorderen van wondgenezing. HBOT bevordert (neo-)angiogenese en celproliferatie, wat resulteert in de vorming van granulatieweefsel en daaropvolgende verbetering van de wondgenezing.

Er is gemeld dat de ontstekingsremmende effecten van HBOT een sleutelrol spelen bij het verminderen van weefselbeschadiging en de ontwikkeling van infecties. HBOT induceert overexpressie van groeifactoren en neerwaartse regulatie van pro-inflammatoire cytokines om vervolgens immuunresponsen te verminderen. Van de verhoogde zuurstofniveaus tijdens HBOT is aangetoond dat ze cellulaire effecten veroorzaken, zoals de onderdrukking van verschillende cytokines zoals interferon-gamma, pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF, een tijdelijke afname van de CD4: CD8 T celverhouding, de verlaging van in serum oplosbare IL-2-receptor (sIL-2R) -niveaus, versterking van plasmafibronectine, significante verhoging van IL-10, remming van TGFβ-route en inductie van lymfocytenapoptose door een mitochondriale route. Kortom, HBOT induceert een ontstekingsremmend programma via verschillende trajecten.

Achtergrond Standaard geavanceerde wondzorg bij pyoderma gangrenosum bestaat uit lokale en systemische behandelingen. Agressief chirurgisch debridement bij pyoderma gangrenosum moet worden vermeden vanwege het hoge risico op wondverergering. De bovengenoemde gecombineerde therapieën worden beschreven in casusrapporten met of zonder adjuvante HBOT. Barr et al. was de eerste in 1972 die melding maakte van de succesvolle behandeling van pyoderma gangrenosum met HBOT. In verschillende andere casusrapporten leverde aanvullende HBOT uitstekende reacties op in gevallen van refractaire pyoderma gangrenosum. Het gemiddelde aantal sessies HBOT dat nodig was voor remissie was respectievelijk 29 en 31 in totaal, met een bereik van 11 tot 86. Omdat Pyoderma gangrenosum een ​​auto-inflammatoire ziekte is en meestal wordt geassocieerd met andere auto-inflammatoire aandoeningen zoals reumatoïde artritis en inflammatoire darmziekte (zowel Colitis ulcerosa als M. Crohn), laten casusrapporten en series een goede respons zien met aanvullende HBOT met een gemiddelde wondgenezing tijd van 40,25 dagen (5,75 weken met een bereik van 10 tot 90 dagen).

De ontstekingsremmende mechanismen van HBOT op cellulair en cytokineniveau bij chronische zweren zijn hoogstwaarschijnlijk de hoeksteen van het succes van adjuvante HBO-behandeling van refractaire pyoderma gangrenosum. Op basis van de bovengenoemde mechanismen van HBOT, zoals onderdrukking van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF, IL-1, IL-6, vermindering van MMP's, activering van neutrofielen en vermindering van T-celsubsets, veronderstellen de onderzoekers dat HBOT een positief effect kan hebben op pyoderma gangrenosum. Naast de klinische respons zal ons voorgestelde onderzoek in een prospectief cohort de effecten en het moleculaire werkingsmechanisme van geavanceerde wondzorg met en zonder HBOT op wondgenezing, pijn en PROM's bij pyoderma gangrenosum beoordelen.

Hypothese Op basis van verschillende casusrapporten wordt een positief effect van HBOT op de wondgenezingstijd verwacht.

Een aanzienlijk kortere wondgenezingstijd met HBOT kan het noodzakelijke dure gebruik van ziekenhuisopname en derdelijnsmedicatie zoals TNF-remmers verminderen.

HBOT oefent een ontstekingsremmend effect uit op lokale PG-ontsteking. Voorkomt HBOT herhaling van PG?

DOELSTELLINGEN

Primaire doelstelling Het vergelijken van de klinische effectiviteit van HBO-behandeling bovenop standaard reguliere wondzorg en ontstekingsremmende behandeling bij patiënten met PG, met tijd tot wondsluiting als primaire uitkomst, met behulp van gevalideerde, objectieve 2D- en 3D-fotografische wondmeetinstrumenten. Controles zullen worden behandeld met reguliere wondverzorging en ontstekingsremmende behandeling.

Secundaire doelstellingen

• Veranderingen in ontstekingsmarkers, mRNA-expressie in microbiopten in wondranden.
• Veranderingen in mitochondriale O2-niveaus
• Het aantal geactiveerde neutrofielen in perifeer veneus bloed.
• Om het effect van HBOT op pijnvermindering (NRS-score) te beoordelen.
• Om het effect van HBOT op gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (WOUND-Q) te beoordelen.
• Om de prevalentie van recidief van PG te beoordelen bij patiënten behandeld met en zonder adjuvante HBOT.

STUDIEPOPULATIE Populatie (basis) Inclusie van patiënten met een bevestigde diagnose van een pyoderma gangrenosum-wond, ongevoelig voor standaard wondverzorging en ontstekingsremmende systemische behandeling. Deze patiënten worden geworven op de polikliniek van de afdeling dermatologie, klinische immunologie of reumatologie van het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam en aangesloten perifere algemene ziekenhuizen. Het geplande aantal van 15 patiënten voor hyperbare behandeling en 15 controles kan worden gerekruteerd uit externe klinieken gezien de doorverwijspopulatie die 5-10 patiënten per jaar per dermatologische afdeling ziet en doorverwijst naar het ErasmusMC voor verdere follow-up. Patiënten die willen deelnemen maar hyperbare behandeling afwijzen, dienen als controlegroep.

Inclusiecriteria

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een proefpersoon aan alle volgende criteria voldoen:

• Bevestigde consensus over de diagnose pyoderma gangrenosum door verwijzende specialist, hoofdonderzoeker en coördinerend onderzoeker (dermatoloog, klinisch immunoloog of reumatoloog op basis van PARACELSUS en Delphi-score).
• Onvoldoende respons na zes weken gecombineerde standaard wondverzorging en systemische prednison en/of andere ontstekingsremmende therapie.
• Geschikt voor hyperbare zuurstoftherapie zoals beoordeeld door de hyperbare arts.
• Leeftijd ≥18 jaar bij baseline
• Alle geslachten
• In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de studievereisten.

Uitsluitingscriteria

Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

• Taalbarriere
• Niet in staat om geïnformeerde toestemming te geven of te voldoen aan het onderzoeksprotocol
• Zwangerschap

Berekening van de steekproefomvang Het primaire resultaat wordt gedefinieerd als het deel van de patiënten met volledige wondgenezing na drie maanden. Stel dat dit in de controlegroep 0,2 is en in de experimentele groep 0,7. Door de testgrootte vast te stellen op 0,05 hebben de onderzoekers 15 patiënten nodig in de HBOT-groep en 15 patiënten in de controlegroep. In totaal hebben de onderzoekers 30 proefpersonen nodig om een ​​power van 80% te behalen.

Onderzoeksproduct/behandeling Hyperbare zuurstoftherapie: proefpersonen worden in de hyperbare kamer geplaatst en ademen kamerlucht of 100% zuurstof door een niet-herademend masker nadat de tank onder druk is gebracht tot 2,4-2,5 ATA. De duur van dit protocol (totaal 80 minuten ademen met 100% zuurstof met pauzes van 5 minuten op normale lucht, totale sessietijd: 110 minuten). Dit HBOT-regime is vergelijkbaar met het normale klinische HBO-protocol in Nederland en blijft dus ruim binnen de non-decompressie- en zuurstoftoxiciteitslimieten. Patiënten die aan de interventiegroep zijn toegewezen, krijgen 30 sessies HBOT, exclusief het weekend als aanvulling op de standaardzorg. Om de inductie van ontstekingsremmende en wondgenezende effecten (die plaatsvinden aan het begin van de behandeling) niet te onderbreken: als patiënten om welke reden dan ook meer dan 2 sessies missen in de eerste vier weken, wordt het behandelingsregime hervat vanaf het begin.

De hyperbare behandeling vindt plaats in een van de volgende hyperbare faciliteiten als dit voor patiënten dichterbij is:

- Da Vinci Clinics Nederland: Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort of Geldrop

In deze proef wordt zuurstof gebruikt onder hyperbare omstandigheden. Daarnaast wordt 100% zuurstof toegediend. Beide kunnen cryogene geconserveerde zuurstof of gecomprimeerde zuurstof zijn.

Samenvatting van bevindingen uit niet-klinische studies Voor de reikwijdte van deze studie zijn de bevindingen in niet-klinische studies niet relevant, aangezien HBOT al op grote schaal wordt toegepast bij mensen en er klinische studies beschikbaar zijn.

Samenvatting van bevindingen uit klinische onderzoeken HBOT heeft verschillende werkingsmechanismen: het verbetert de weefseloxygenatie; remt de pro-inflammatoire reactie door cytokines te verminderen; verbetert neo-vascularisatie; heeft een bacteriostatische werking op anaërobe bacteriën en stimuleert stamcellen en groeifactoren. Er zijn 14 indicaties van HBOT goedgekeurd door de UHMS, waaronder de behandeling van lucht- of gasembolie, arteriële insufficiëntie, koolmonoxidevergiftiging en gasgangreen.

Een beter begrip van de rol van zuurstof werd geleverd door Kaelin, Ratcliffe en Semenza, die ontdekten hoe cellen de veranderende zuurstofbeschikbaarheid kunnen waarnemen en zich eraan kunnen aanpassen (waarvoor ze in 2019 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde ontvingen). Ze identificeerden moleculaire machines die de activiteit van genen reguleren als reactie op verschillende niveaus van zuurstof.

Samenvatting van bekende en potentiële risico's en voordelen

Risico's: HBOT kan middenoor- en sinusbarotrauma, bijziendheid en epileptische aanvallen veroorzaken; zie de gestructureerde risicoanalyse.

Voordelen: patiënten kunnen potentieel profiteren van deze behandeling in termen van snellere wondgenezingstijd, pijnvermindering, verbeterde gezondheid en kwaliteit van leven.

Beschrijving en verantwoording van de toedieningsweg en dosering De hyperbare behandeling zal bestaan ​​uit 30 dagelijkse behandelingen (6 weken, met uitzondering van de weekenden), waarbij 100% zuurstof wordt ingeademd bij een druk van 2,4 - 2,5 atmosfeer absoluut (ATA). Elke 20 minuten wordt een luchtrem geïmplementeerd, waarbij patiënten alleen kamerlucht inademen. De totale duur van één behandeling is 110 minuten. Dit vermindert het risico op zuurstofvergiftiging.

Doseringen, doseringsaanpassingen en wijze van toediening Afhankelijk van lokale protocollen ademen patiënten 110 minuten HBOT onder 2,4-2,5 ATA. Het totaal aantal sessies zal 30 zijn.

6.7 Bereiding en etikettering van het geneesmiddel voor onderzoek Alle centra moeten de kwaliteitscertificaten registreren van de zuurstof die wordt gebruikt voor patiënten die deelnemen aan het onderzoek.

Geneesmiddelenverantwoordelijkheid De verzending, ontvangst, beschikking, teruggave en vernietiging van zuurstof worden niet beïnvloed door dit onderzoek. Alle HBOT-centra moeten nu al de kwaliteitscertificaten van de gebruikte zuurstof vastleggen voor patiënten die deelnemen aan de studie.

STATISTISCHE ANALYSE

Alle parameters worden beoordeeld op een tweezijdige significantie van p < 0,05.

Primaire onderzoeksparameter(s) Het primaire eindpunt van deze studie is de tijd tot wondsluiting, die een (semi-)continue variabele vertegenwoordigt en zal worden geanalyseerd met de niet-parametrische Wilcoxon ondertekende rangtest. Verschillen in wondgenezingstijd tussen de HBO-groep en de controlegroep zullen worden geanalyseerd met behulp van de ongepaarde t-test of de Mann-Whitney U-test.

Secundaire onderzoeksparameter(s) Verschillen in (semi-)continue variabelen voor en na behandeling, zoals de door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (NRS-scores, WOUND-Q), cytokine-mRNA in wondbiopten, laboratorium veneuze bloedbevindingen (neutrofielen, leukocyten en CRP), zullen worden geanalyseerd met de niet-parametrische Wilcoxon ondertekende rangtest. Voor verschillen tussen de hbo-groep en de controlegroep wordt de ongepaarde t-toets of de Mann-Whitney U-toets gebruikt.

Andere studieparameters Patiëntkarakteristieken en demografische gegevens zoals gemeten bij baseline zullen worden gepresenteerd met continue gegevens als gemiddelde ± SD en categorische gegevens als aantal (%), en geanalyseerd met behulp van beschrijvende statistieken. Verschillen in basiskarakteristieken tussen groepen (interventie en controle) worden beoordeeld en meegenomen in de interpretatie van de resultaten.

Tussentijdse analyse Er wordt geen tussentijdse analyse uitgevoerd.