Hyperbar oksygenterapi for Pyoderma Gangrenosum (HOTPANTS)

INNLEDNING OG BEGRUNDELSE

Pyoderma gangrenosum (PG)

Bakgrunnsinformasjon Pyoderma gangrenosum (PG) er en sjelden, uvanlig autoinflammatorisk nøytrofil dermatose karakterisert ved et spekter av kliniske presentasjoner, inkludert smertefulle kroniske og tilbakevendende kutane sår med en nekrolytisk kant med varierende forløp. PG har en total prevalens på 5 til 10 per 100 000 individer og en økt dødelighet sammenlignet med befolkningen generelt. Dens patofysiologi er kompleks og ikke fullt ut forstått. PG påvirker pasienter av begge kjønn likt og i alle aldre, selv om kvinnelig overvekt også er rapportert, med en toppforekomst mellom 20 og 50 år. Bena er oftest påvirket, men involvering av hode, buk og nakke er ikke uvanlig hos barn, mens involvering av kjønns- og perianalområdet er rapportert hos voksne også hos spedbarn. Det er flere undertyper av PG, inkludert ulcerøs (A), bulløs (B), pustuløs (C), vegetativ (D) (pyostomatitis vegetans), peristomal, medikamentindusert og postkirurgisk PG (E).

Patergi, en overdrivelse av hudskade som oppstår etter mindre traumer, sees hos en tredjedel av pasientene med PG og kan bidra til peristomal og postkirurgisk PG (PSPG). PSPG forekommer på operasjonsstedet, oftest rapportert etter bryst-, bryst- eller kardiotorakkirurgi. PG regnes som en "diagnose for utelukkelse av kliniske trekk" på grunn av mangel på definitive laboratorie- eller histopatologiske diagnostiske kriterier og blir derfor ofte feildiagnostisert.

Patofysiologi Patofysiologien til PG representerer et komplekst inflammatorisk reaksjonsmønster med involvering av flere veier som resulterer i en heterogen sykdomspresentasjon og -forløp. Forløpet av PG kan variere fra relativt sløvt til aggressivt eller fulminant til dødelig. Involvering av medfødt og adaptiv immundysregulering, genetiske varianter, samt nøytrofile abnormiteter er beskrevet. PG er assosiert med andre nøytrofile eller inflammatoriske lidelser som inflammatorisk tarmsykdom (både Crohns sykdom og Colitis Ulcerosa), revmatoid artritt, suppurativ hidradenitt, seronegativ artritt, autoimmun hepatitt og hematologiske lidelser, inkludert paraproteinemi, spesielt IgA, og (neutrofile lidelser) som akutt og kronisk myelogen leukemi. Det er også assosiasjoner til sjeldne genetiske lidelser med pyoderma gangrenosum, henholdsvis Pyogenic Arthritis Pyoderma Acne (PAPA), Pyoderma Acne Suppurative Hidradenitis (PASH), Pyogenic Arthritis Pyoderma Acne Suppurative hidradenitis (PAPASH) og Pyoderma Acne ulcerøs kolitt (PAC).3,7 -10 Forhøyede nivåer av inflammatoriske mediatorer er funnet i lesjoner av PG, noe som tyder på en patologisk inflammatorisk prosess. PG-lesjoner viser betydelig overekspresjon av cytokiner som IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, matrisemetalloproteinaser, endotel- og leukocytt- selectins. I det adaptive systemet ble forholdet mellom T-regulerende celler og Th17-celler funnet å være redusert i PG-lesjoner. Det er fortsatt flere ukjente faktorer, inkludert den initierende triggeren for immundysregulering samt ytterligere medvirkende komponenter i immunsystemet.

Diagnose Separate diagnostiske verktøy for PG er publisert, blant annet av Su et al i 2004, Maverakis et al i 2018 og av Jockenhöfer i 2019. Disse verktøyene inkluderer større og mindre kriterier for sannsynligheten for diagnosen PG. Biopsi, kulturer, blodprøver som testing for ANCA og mer er nødvendig for å utelukke annen diagnose eller spesielt underliggende ennå ikke diagnostisert relaterte sykdommer. PG er utfordrende både for diagnostisering og behandling, og behandlingen er rettet mot å redusere den tilhørende betennelsen som fører til sårdannelse. I denne prospektive pragmatiske studien vil både PARACELSUS og Delphi-kriteriene bli brukt for å bekrefte diagnosen pyoderma gangrenosum (vedlegg 1. PARACELSUS akronym og kriterier)

Behandling Valget av behandling avhenger av en rekke faktorer, inkludert lokalisering av lesjon(er), antall, størrelse, ekstra kutan involvering, tilstedeværelse av assosierte sykdommer, aggressivitet av sykdommen, kostnader eller refusjonsmuligheter, og bivirkninger av behandlingen, samt pasientens komorbiditeter og preferanser. Behandlingen inkluderer generelle tiltak livsstilsendringer, avansert sårbehandling, topikal terapi som potente topikale kortikosteroider, systemisk terapi med kortikosteroider og målrettet terapi som anti-TNF, anti-IL-1 eller anti-IL-12/23 (Figur 3 og 4) Gjennomsnittlig sårhelingstid hos pasienter behandlet med anti-TNF biologiske midler er 86,1 dager, sammenlignet med en gjennomsnittlig sårhelingstid på 168 dager hos 47 % av pasientene behandlet med ciklosporin eller prednisolon.

Hyperbar oksygenbehandling Hyperbar oksygenbehandling er en sikker behandlingsprosedyre som innebærer å puste 100 % oksygen under høyere enn normalt atmosfærisk trykk, vanligvis 2,0-2,5 atmosfære absolutt (ATA). Tilførsel av 100 % oksygen til lungene fører til økt nivå av oksygennivåer i plasma og vev og reduserer hypoksi. HBOT brukes ofte i behandling av trykkfallssyke, karbonmonoksidforgiftning, arteriell gassemboli, nekrotiserende bløtvevsinfeksjoner, sen strålingsskade med eller uten kroniske sår, diabetiske (fot)sår og alvorlige multiple traumata med iskemi. Figur 5 er et eksempel på standard hyperbar behandling gitt i multiplace-sentre i Nederland. Etter kompresjon i 10 minutter vil pasienter motta 75 minutter (4 ganger 20 minutter) 100 % O2 med 3 luftbremser (21 % O2) på 5 minutter ved 2,4-2,5 ATA, og deretter 10 minutter dekompresjon med den første delen av dekompresjonen til 0,3 ATA med 100 % oksygen, noe som vanligvis vil ta syv minutter. De siste 0,3 ATA vil bli dekomprimert med luft. Totalt vil én hyperbar økt vare i 110 minutter.

HBOT-mekanismer Det økte nivået av oksygennivåer i plasma og vev med HBOT er verdifullt for helbredelse av inflammatoriske og mikrosirkulasjonssykdommer under iskemiske forhold og kompartmentsyndromet. HBO har vist seg å endre signalveier som Hypoxia Induced Factor (HIF) og heme-oxygenase (HO), begge involvert i problemrespons på hypoksi og sårreparasjon.21-23 Også generelt er oksidativt stress anerkjent for å spille en rolle i stamcellemobilisering og fremme sårheling. HBOT øker (neo-)angiogenese og celleproliferasjon, noe som resulterer i dannelse av granulasjonsvev og påfølgende forbedring av sårtilheling.

De antiinflammatoriske effektene av HBOT har blitt rapportert å spille en nøkkelrolle i å redusere vevsskade og infeksjonsutvikling. HBOT induserer overekspresjon av vekstfaktorer og nedregulering av pro-inflammatoriske cytokiner for deretter å redusere immunresponser. De økte oksygennivåene under HBOT er vist å forårsake cellulære effekter som undertrykkelse av forskjellige cytokiner som interferon-gamma, pro-inflammatoriske cytokiner som IL-1, IL-6 og TNF, en forbigående reduksjon i CD4:CD8 T celleforhold, reduksjon av serumløselige IL-2-reseptornivåer (sIL-2R), forbedring av plasmafibronektin, signifikant økning av IL-10, inhibering av TGFβ-vei og induksjon av lymfocyttapoptose ved en mitokondriell bane. Kort sagt, HBOT induserer et anti-inflammatorisk program på tvers av flere veier.

Begrunnelse Standard avansert sårbehandling ved pyoderma gangrenosum består av topiske og systemiske behandlinger. Aggressiv kirurgisk debridering i pyoderma gangrenosum bør unngås på grunn av høy risiko for sårforverring. De nevnte kombinerte terapiene er beskrevet i kasusrapporter med eller uten adjuvant HBOT. Barr et al. var den første i 1972 som rapporterte vellykket behandling av pyoderma gangrenosum med HBOT. I flere andre kasusrapporter ga ytterligere HBOT utmerket respons i tilfeller av refraktær pyoderma gangrenosum. Gjennomsnittlig antall økter med HBOT nødvendig før remisjon var henholdsvis 29 og 31 totalt, med et område fra 11 til 86. Fordi Pyoderma gangrenosum er en autoinflammatorisk sykdom og hovedsakelig assosiert med andre autoinflammatoriske lidelser som revmatoid artritt og inflammatorisk tarmsykdom (både Colitis ulcerosa og M. Crohn), viser kasusrapporter og serier en god respons med tilleggs HBOT med en gjennomsnittlig sårheling tid på 40,25 dager (5,75 uker med en rekkevidde på 10 til 90 dager).

De antiinflammatoriske mekanismene til HBOT på celle- og cytokinnivåer i kroniske sår er mest sannsynlig nøkkelen til suksess for adjuvant HBO-behandling av refraktær pyoderma gangrenosum. Basert på mekanismene til HBOT nevnt ovenfor, som undertrykkelse av proinflammatoriske cytokiner som TNF, IL-1, IL-6, reduksjon i MMPs, nøytrofilaktivering samt reduksjon i T-celleundergrupper, antar etterforskerne at HBOT kan ha en positiv effekt på pyoderma gangrenosum. I tillegg til den kliniske responsen, vil vår foreslåtte studie vurdere i en prospektiv kohort effekten og den molekylære virkemåten av avansert sårpleie med og uten HBOT på sårheling, smerte og PROMs i pyoderma gangrenosum.

Hypotese Basert på flere kasusrapporter forventes en positiv effekt av HBOT på sårhelingstid.

En betydelig kortere sårhelingstid med HBOT kan redusere nødvendig kostbar bruk av sykehusinnleggelse og tredjelinjemedisiner som TNF-hemmere.

HBOT utøver en anti-inflammatorisk effekt på lokal PG-betennelse. Forhindrer HBOT gjentakelse av PG?

MÅL

Primært mål Å sammenligne den kliniske effekten av HBO-behandling på toppen av standard vanlig sårbehandling og antiinflammatorisk behandling hos pasienter med PG, med tid til sårlukking som primært resultat, ved å bruke et validert, objektivt 2D- og 3D-fotografiske sårmåleverktøy. Kontroller vil bli behandlet med vanlig sårstell og antiinflammatorisk behandling.

Sekundære mål

• Endringer i markører for betennelse, mRNA-uttrykk i mikrobiopsier i sårkanter.
• Endringer i mitokondrielle O2-nivåer
• Antallet aktiverte nøytrofiler i perifert venøst ​​blod.
• For å vurdere effekten av HBOT på smertereduksjon (NRS-score).
• For å vurdere effekten av HBOT på helserelatert livskvalitet (WOUND-Q).
• For å vurdere forekomsten av tilbakefall av PG hos pasienter behandlet med og uten adjuvant HBOT.

STUDIEPOPULASJON Populasjon (base) Inkludering av pasienter med bekreftet diagnose av et pyoderma gangrenosum-sår, refraktær mot standard sårbehandling og antiinflammatorisk systemisk behandling. Disse pasientene vil bli rekruttert ved poliklinikken til dermatologi, klinisk immunologi eller revmatologisk avdeling i Erasmus Medical Center Rotterdam og tilknyttede perifere generelle sykehus. Det planlagte antallet på 15 pasienter for hyperbar behandling og 15 kontroller kan rekrutteres fra eksterne klinikker gitt henvisningspopulasjonen som ser 5-10 pasienter per år per dermatologisk avdeling og henvist til ErasmusMC for videre oppfølging. Pasienter som ønsker å delta, men avslår hyperbar behandling, vil fungere som kontrollgruppe.

Inklusjonskriterier

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må et emne oppfylle alle følgende kriterier:

• Bekreftet konsensus om diagnosen pyoderma gangrenosum ved henvisende spesialist, rektor og koordinerende etterforsker (hudlege, klinisk immunolog eller revmatolog basert på PARACELSUS og Delphi-score).
• Utilfredsstillende respons etter seks uker med kombinert standard sårbehandling og systemisk prednison og/eller annen antiinflammatorisk behandling.
• Egnet for hyperbar oksygenbehandling som vurdert av hyperbar legen.
• Alder ≥18 år ved baseline
• Alle kjønn
• Evne og villig til å gi skriftlig informert samtykke og til å overholde studiekravene.

Eksklusjonskriterier

En potensiell forsøksperson som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

• Språkbarriere
• Kan ikke gi informert samtykke eller overholde prøveprotokollen
• Svangerskap

Beregning av prøvestørrelse Det primære utfallet er definert som andelen pasienter med fullstendig sårtilheling etter tre måneder. Forutsatt at dette er 0,2 i kontrollgruppen og 0,7 i forsøksgruppen. Ved å fastsette teststørrelsen til 0,05 trenger etterforskerne 15 pasienter i HBOT-gruppen og 15 pasienter i kontrollgruppen. Totalt trenger etterforskerne 30 forsøkspersoner for å oppnå en kraft på 80 %.

Undersøkelsesprodukt/behandling Hyperbar oksygenbehandling: forsøkspersonene vil bli plassert i det hyperbariske kammeret og luft i pusten eller 100 % oksygen gjennom en ikke-pustende maske etter at tanken er satt under trykk til 2,4-2,5 ATA. Varigheten av denne protokollen (totalt 80 minutter med pust 100 % oksygen med 5-minutters pauser på normal luft, total økttid: 110 minutter). Dette HBOT-regimet ligner den vanlige kliniske HBO-protokollen i Nederland og holder seg derfor godt innenfor grensene for ikke-dekompresjon og oksygentoksisitet. Pasienter som er allokert til intervensjonsgruppen vil motta 30 økter med HBOT unntatt helgen som tillegg til standardbehandling. For ikke å avbryte induksjonen av betennelsesdempende og sårhelende effekter (som finner sted i begynnelsen av behandlingen): hvis pasienter av en eller annen grunn går glipp av mer enn 2 økter i løpet av de første fire ukene, vil behandlingsregimet bli gjenopptatt fra kl. begynnelse.

Den hyperbariske behandlingen foregår i et av følgende hyperbariske anlegg dersom dette vil være nærmere for pasientene:

- Da Vinci Clinics Nederland: Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort eller Geldrop

I dette forsøket vil oksygen brukes under hyperbare forhold. I tillegg vil det gis 100 % oksygen. Begge kan være enten kryogent konservert oksygen eller komprimert oksygen.

Oppsummering av funn fra ikke-kliniske studier For omfanget av denne studien er funnene i ikke-kliniske studier relevant, siden HBOT allerede er bredt implementert i mennesker og kliniske studier er tilgjengelige.

Sammendrag av funn fra kliniske studier HBOT har en rekke virkningsmekanismer: det forbedrer oksygenering av vev; hemmer den pro-inflammatoriske reaksjonen ved å redusere cytokiner; forbedrer neovaskularisering; har en bakteriostatisk effekt på anaerobe bakterier og stimulerer stamceller og vekstfaktorer. Det er 14 indikasjoner på HBOT godkjent av UHMS, inkludert behandling av luft- eller gassemboli, arteriell insuffisiens, karbonmonoksidforgiftning og gassgangren.

En dypere forståelse av oksygenets rolle ble gitt av Kaelin, Ratcliffe og Semenza, som oppdaget hvordan celler kan føle og tilpasse seg endret oksygentilgjengelighet (som de mottok Nobelprisen i fysiologi eller medisin i 2019). De identifiserte molekylært maskineri som regulerer aktiviteten til gener som svar på varierende nivåer av oksygen.

Oppsummering av kjente og potensielle risikoer og fordeler

Risikoer: HBOT kan forårsake mellomøre og sinus barotrauma, nærsynthet og epileptiske anfall; se den strukturerte risikoanalysen.

Fordeler: pasienter kan potensielt ha nytte av denne behandlingen i form av raskere sårhelingstid, smertereduksjon, forbedret helse og livskvalitet.

Beskrivelse og begrunnelse av administrasjonsvei og dosering Hyperbar behandling vil bestå av 30 daglige behandlinger (6 uker, unntatt helgene), pusting av 100 % oksygen ved et trykk på 2,4 - 2,5 atmosfære absolutt (ATA). Hvert 20. minutt vil det bli implementert en luftbrems, hvor pasienter kun puster inn romluft. Den totale varigheten av en behandling er 110 minutter. Dette reduserer risikoen for oksygenforgiftning.

Doser, dosemodifikasjoner og administrasjonsmåte Avhengig av lokale protokoller, vil pasienter puste 110 minutter med HBOT under 2,4-2,5 ATA. Totalt antall økter vil være 30.

6.7 Klargjøring og merking av undersøkelsesmedisin Alle sentre må registrere kvalitetssertifikatene for oksygenet som brukes til pasienter som er inkludert i forsøket.

Legemiddelansvar Forsendelse, mottak, disponering, retur og ødeleggelse av oksygen vil ikke bli påvirket av denne studien. Alle HBOT-sentre må allerede registrere kvalitetssertifikatene for oksygenet som brukes til pasienter som er inkludert i forsøket.

STATISTISK ANALYSE

Alle parametere vil bli vurdert for en tosidet signifikans på p < 0,05.

Primære studieparameter(er) Det primære endepunktet for denne studien er tiden til sårlukking som representerer en (semi-) kontinuerlig variabel og vil bli analysert med den ikke-parametriske Wilcoxon signed rank test. Forskjeller i sårhelingstid mellom HBO-gruppen og kontrollgruppen vil bli analysert ved å bruke den uparede t-testen eller Mann-Whitney U-testen.

Sekundære studieparameter(er) Forskjeller i (semi-)kontinuerlige variabler før og etter behandling, slik som pasientrapporterte utfall (NRS-skår, WOUND-Q), cytokin-mRNA i sårbiopsier, funn av laboratorievenøse blod (nøytrofiler, leukocytter) og CRP), vil bli analysert med den ikke-parametriske Wilcoxon-signerte rangeringstesten. For forskjeller mellom HBO-gruppen og kontrollgruppen vil den uparrede t-testen eller Mann-Whitney U-testen bli brukt.

Andre studieparametere Pasientkarakteristikker og demografiske data målt ved baseline vil bli presentert med kontinuerlige data som gjennomsnitt ± SD og kategoriske data som antall (%), og analysert ved hjelp av beskrivende statistikk. Forskjeller i baseline-karakteristikker mellom grupper (intervensjon og kontroll) vil bli vurdert og inkludert i tolkningen av resultater.

Interimsanalyse Det vil ikke bli gjort noen interimsanalyse.