Hyperbarinen happiterapia pyoderma gangrenosumille (HOTPANTS)

JOHDANTO JA PERUSTELUT

Pyoderma gangrenosum (PG)

Taustatietoa Pyoderma gangrenosum (PG) on harvinainen, harvinainen auto-inflammatorinen neutrofiilinen dermatoosi, jolle on tunnusomaista monenlaisia ​​kliinisiä ilmenemismuotoja, mukaan lukien kivuliaita kroonisia ja toistuvia ihohaavoja, joilla on nekrolyyttinen reuna ja joiden kulku vaihtelee. PG:n yleinen esiintyvyys on 5-10 per 100 000 yksilöä ja suurempi kuolleisuus verrattuna yleiseen väestöön. Sen patofysiologia on monimutkainen, eikä sitä täysin ymmärretä. PG vaikuttaa molempia sukupuolia edustaviin potilaisiin tasapuolisesti ja kaiken ikäisille potilaille, vaikka naisten hallitsevuutta on myös raportoitu, ja esiintyvyys on huippuluokkaa 20–50 vuoden iässä. Yleisimmin sairastuvat jalat, mutta pään, vartalon ja kaulan vauriot eivät ole harvinaisia ​​lapsilla, kun taas sukuelinten ja perianaalialueen vaurioita on raportoitu aikuisilla sekä pikkulapsilla. PG:llä on useita alatyyppejä, mukaan lukien haavainen (A), rakkula (B), märkärakkula (C), vegetatiivinen (D) (pyostomatitis vegetans), peristomaalinen, lääkkeiden aiheuttama ja leikkauksen jälkeinen PG (E).

Pathergiaa, lievän trauman jälkeen tapahtuvan ihovaurion liioittelua, havaitaan kolmanneksella potilaista, joilla on PG, ja se voi edistää peristomaalista ja leikkauksen jälkeistä PG:tä (PSPG). PSPG:tä esiintyy leikkauskohdassa, yleisimmin raportoitu rinta-, rinta- tai sydän- ja rintakehäleikkauksen jälkeen. PG:tä pidetään "kliinisten piirteiden poissulkemisen diagnoosina" lopullisten laboratorio- tai histopatologisten diagnostisten kriteerien puuttumisen vuoksi, ja siksi se diagnosoidaan usein väärin.

Patofysiologia PG:n patofysiologia edustaa monimutkaista tulehdusreaktiomallia, jossa on mukana useita reittejä, jotka johtavat heterogeeniseen sairauden esitykseen ja etenemiseen. PG:n kulku voi vaihdella suhteellisen laittomasta aggressiiviseen tai fulminantista kuolemaan. Synnynnäisen ja adaptiivisen immuunihäiriön, geneettisten varianttien sekä neutrofiilisten poikkeavuuksien osallisuutta on kuvattu. PG liittyy muihin neutrofiilisiin tai tulehdussairauksiin, kuten tulehdukselliseen suolistosairauteen (sekä Crohnin tautiin että Colitis Ulcerosaan), nivelreumaan, märkivään hidradeniittiin, seronegatiiviseen niveltulehdukseen, autoimmuunihepatiittiin ja hematologisiin sairauksiin, mukaan lukien paraproteinemia, erityisesti IgA, ja (neutrofiiliset) maligniteetit kuten akuutti ja krooninen myelooinen leukemia. Harvinaisiin geneettisiin sairauksiin liittyy myös pyoderma gangrenosum tai vastaavasti pyogeeninen niveltulehdus, pyoderma akne (PAPA), pyoderma akne märkivä hidradeniitti (PASH), pyoderma akne märkivä hidradeniitti (PAPASH) ja pyoderma akne (PAC ulcerative Colitis).3,7. -10 PG:n leesioista on löydetty kohonneita tulehduksen välittäjäaineiden tasoja, mikä viittaa patologiseen tulehdusprosessiin. PG-leesiot osoittavat merkittävää sytokiinien, kuten IL-1α:n, IL-1β:n, IL-6:n, IL-8:n, IL-12:n, IL-17:n, IL-23:n, IL-36α:n, TNF:n, matriksin metalloproteinaasien, endoteeli- ja leukosyyttiproteiinien yli-ilmentymistä. selektiinit. Adaptiivisessa järjestelmässä T-säätelysolujen ja Th17-solujen välisen suhteen havaittiin pienenevän PG-leesioissa. On edelleen useita tuntemattomia tekijöitä, mukaan lukien immuunijärjestelmän häiriöiden käynnistäjä sekä muut immuunijärjestelmän myötävaikuttavat komponentit.

Diagnoosi Erillisiä diagnostisia työkaluja PG:lle on julkaissut muun muassa Su et al vuonna 2004, Maverakis et al vuonna 2018 ja Jockenhöfer vuonna 2019. Nämä työkalut sisältävät suuret ja pienet kriteerit PG-diagnoosin todennäköisyydelle. Biopsia, viljelmät, verikokeet, kuten ANCA-testit ja paljon muuta, ovat tarpeen muiden diagnoosien tai erityisesti taustalla olevien, diagnosoimattomien liittyvien sairauksien sulkemiseksi pois. PG on haastava sekä diagnoosille että hoidolle, ja hoito on suunnattu vähentämään siihen liittyvää tulehdusta, joka johtaa haavaumiin. Tässä tulevassa pragmaattisessa tutkimuksessa sekä PARACELSUS- että Delphi-kriteerejä käytetään vahvistamaan pyoderma gangrenosumin diagnoosi (Liite 1. PARACELSUS-lyhenne ja kriteerit

Hoito Hoidon valinta riippuu useista tekijöistä, kuten leesioiden sijainnista, määrästä, koosta, ylimääräisistä ihovaurioista, liittyvien sairauksien esiintymisestä, taudin aggressiivisuudesta, kustannuksista tai korvausmahdollisuuksista ja hoidon sivuvaikutuksista sekä potilaan liitännäissairaudet ja mieltymykset. Hoito sisältää yleiset toimenpiteet elämäntapamuutokset, edistynyt haavahoito, paikallishoito, kuten voimakkaat paikalliset kortikosteroidit, systeeminen hoito kortikosteroideilla ja kohdennettu hoito, kuten anti-TNF, anti-IL-1 tai anti-IL-12/23 (kuvat 3 ja 4). .Keskimääräinen haavan paranemisaika anti-TNF-biologisilla lääkkeillä hoidetuilla potilailla on 86,1 päivää, kun keskimääräinen haavan paranemisaika oli 168 päivää 47 %:lla potilaista, joita hoidettiin syklosporiinilla tai prednisolonilla.

Ylipainehappihoito Ylipainehappihoito on turvallinen hoitotoimenpide, jossa hengitetään 100 % happea normaalia korkeammassa ilmanpaineessa, yleensä 2,0-2,5 ilmakehän absoluuttisessa paineessa (ATA). 100 % hapen toimittaminen keuhkoihin johtaa plasman ja kudosten happipitoisuuden nousuun ja vähentää hypoksiaa. HBOT:ia käytetään yleisesti dekompressiotautien, häkämyrkytysten, valtimoiden kaasuembolian, nekrotisoivien pehmytkudosinfektioiden, myöhäisen säteilyvaurion kroonisine haavoineen tai ilman niitä, diabeettisten (jalka-) haavaumien ja vakavien moninkertaisten traumojen ja iskemian hoidossa. Kuva 5 on esimerkki tavanomaisesta hyperbarisesta hoidosta, joka annetaan monipaikkakeskuksissa Alankomaissa. 10 minuutin puristuksen jälkeen potilaat saavat 75 minuuttia (4 kertaa 20 minuuttia) 100 % O2:ta 3 ilmajarrulla (21 % O2) 5 minuutin ajan 2,4-2,5 ATA:lla ja sitten 10 minuutin dekompression dekompression ensimmäisellä osalla 0,3 ATA:han asti 100 % hapella, mikä kestää yleensä seitsemän minuuttia. Viimeiset 0,3 ATA:ta puretaan ilmalla. Yksi ylipaineistunto kestää yhteensä 110 minuuttia.

HBOT-mekanismit HBOT:lla kohonneet plasman ja kudosten happipitoisuudet ovat arvokkaita tulehdus- ja mikroverenkiertohäiriöiden parantumisessa iskeemisissä olosuhteissa ja kompartmenttioireyhtymässä. HBO:n on osoitettu muuttavan signalointireittejä, kuten Hypoxia Induced Factor -tekijää (HIF) ja hemi-oksigenaasia (HO), jotka molemmat osallistuvat hypoksiaan ja haavan korjaamiseen liittyvissä ongelmissa.21-23 Yleisesti ottaen myös oksidatiivisen stressin tiedetään näyttelevän roolia kantasolujen mobilisaatiossa ja edistävän haavan paranemista. HBOT tehostaa (neo)angiogeneesiä ja solujen lisääntymistä, mikä johtaa granulaatiokudoksen muodostumiseen ja haavan paranemisen paranemiseen.

HBOTin tulehdusta ehkäisevien vaikutusten on raportoitu olevan avainasemassa kudosvaurioiden ja infektioiden kehittymisen vähentämisessä. HBOT indusoi kasvutekijöiden yli-ilmentymistä ja pro-inflammatoristen sytokiinien säätelyä vähentääkseen myöhemmin immuunivasteita. HBOT:n aikana lisääntyneiden happipitoisuuksien on osoitettu aiheuttavan soluvaikutuksia, kuten erilaisten sytokiinien, kuten gamma-interferoni, tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten IL-1, IL-6 ja TNF, suppressiota, ohimenevää CD4:CD8 T:n laskua. solusuhde, seerumin liukoisen IL-2-reseptorin (sIL-2R) tasojen väheneminen, plasman fibronektiinin lisääntyminen, IL-10:n merkittävä kohoaminen, TGFp-reitin estäminen ja lymfosyyttien apoptoosin induktio mitokondrioreitin kautta. Lyhyesti sanottuna HBOT indusoi tulehdusta ehkäisevän ohjelman useilla reiteillä.

Lähtökohdat Pyoderma gangrenosumin pitkälle kehitetty vakiohoito koostuu paikallisista ja systeemisistä hoidoista. Aggressiivista kirurgista puhdistusta pyoderma gangrenosumissa tulee välttää, koska haavan pahenemisriski on suuri. Edellä mainitut yhdistelmähoidot on kuvattu tapausraporteissa joko adjuvantti-HBOT:n kanssa tai ilman. Barr et ai. oli ensimmäinen vuonna 1972, joka raportoi onnistuneesta pyoderma gangrenosumin hoidosta HBOT:lla. Useissa muissa tapausraporteissa ylimääräinen HBOT tuotti erinomaisia ​​vasteita refraktaarisen pyoderma gangrenosumin tapauksissa. HBOT-istuntojen keskimääräinen määrä ennen remissiota oli yhteensä 29 ja 31, vaihteluvälillä 11-86. Koska Pyoderma gangrenosum on auto-inflammatorinen sairaus ja se liittyy enimmäkseen muihin auto-inflammatorisiin sairauksiin, kuten nivelreumaan ja tulehdukselliseen suolistosairauteen (sekä Colitis ulcerosa että M. Crohn), tapausraportit ja sarjat osoittavat hyvän vasteen lisähoidolla, jossa haava paranee keskimäärin aika 40,25 päivää (5,75 viikkoa ja vaihteluväli 10–90 päivää).

HBOT:n anti-inflammatoriset mekanismit solu- ja sytokiinitasoilla kroonisissa haavaumissa ovat todennäköisimmin adjuvantti HBO-hoidon onnistumisen kulmakivi refraktorisen pyoderma gangrenosumin hoidossa. Edellä mainittujen HBOT:n mekanismien perusteella, kuten proinflammatoristen sytokiinien, kuten TNF:n, IL-1:n, IL-6:n suppressio, MMP:iden väheneminen, neutrofiilien aktivaatio sekä T-solujen alaryhmien väheneminen, tutkijat olettavat, että HBOT:lla voi olla positiivinen vaikutus pyoderma gangrenosum. Kliinisen vasteen lisäksi ehdotetussa tutkimuksessamme arvioidaan tulevassa kohortissa edistyneen haavahoidon vaikutuksia ja molekulaarista vaikutustapaa HBOT:n kanssa ja ilman haavan paranemista, kipua ja PROM-oireita pyoderma gangrenosumissa.

Hypoteesi Useiden tapausraporttien perusteella HBOT:lla odotetaan olevan positiivinen vaikutus haavan paranemisaikaan.

Merkittävästi lyhyempi haavan paranemisaika HBOT:lla voi vähentää tarvittavaa kallista sairaalahoidon ja kolmannen linjan lääkkeiden, kuten TNF-estäjien, käyttöä.

HBOTilla on tulehdusta estävä vaikutus paikalliseen PG-tulehdukseen. Estääkö HBOT PG:n uusiutumisen?

TAVOITTEET

Ensisijainen tavoite Vertaa HBO-hoidon kliinistä tehoa tavanomaisen säännöllisen haavahoidon ja tulehdusta ehkäisevän hoidon lisäksi potilailla, joilla on PG, ensisijaisena tuloksena haavan sulkeutumiseen kuluva aika käyttämällä validoituja objektiivisia 2D- ja 3D-valokuvallisia haavamittaustyökaluja. Kontrollit hoidetaan säännöllisellä haavahoidolla ja anti-inflammatorisella hoidolla.

Toissijaiset tavoitteet

• Muutokset tulehduksen merkkiaineissa, mRNA:n ilmentyminen mikrobiopsioissa haavan reunoilla.
• Muutokset mitokondrioiden O2-tasoissa
• Aktivoituneiden neutrofiilien määrä ääreislaskimoveressä.
• Arvioida HBOT:n vaikutusta kivun vähentämiseen (NRS-pisteet).
• Arvioida HBOT:n vaikutus terveyteen liittyvään elämänlaatuun (WOUND-Q).
• Arvioida PG:n uusiutumisen esiintyvyys potilailla, joita hoidetaan adjuvantti-HBOT-hoidolla tai ilman sitä.

TUTKIMUSPOPULAATIO Populaatio (perus) Mukaan otetaan potilaat, joilla on vahvistettu pyoderma gangrenosum -haava, jotka eivät kestä tavanomaista haavanhoitoa ja anti-inflammatorista systeemistä hoitoa. Nämä potilaat rekrytoidaan Erasmus Medical Center Rotterdamin dermatologian, kliinisen immunologian tai reumatologian osaston poliklinikalle ja siihen liittyviin perifeerisiin yleissairaaloihin. Suunniteltu määrä 15 potilasta hyperbariseen hoitoon ja 15 kontrollia voidaan rekrytoida ulkopuolisilta klinikoilta, kun otetaan huomioon läheteväestö, joka ottaa vastaan ​​5-10 potilasta vuodessa per dermatologinen osasto ja lähetetään ErasmusMC:lle jatkoseurantaa varten. Potilaat, jotka haluavat osallistua, mutta kieltäytyvät ylipainehoidosta, toimivat kontrolliryhmänä.

Sisällyttämiskriteerit

Ollakseen oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen, henkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

• Vahvistettu yksimielisyys diagnoosista pyoderma gangrenosum lähettämällä erikoislääkäri, pää- ja koordinoiva tutkija (ihotautilääkäri, kliininen immunologi tai reumatologi PARACELSUS- ja Delphi-pisteiden perusteella).
• Epätyydyttävä vaste kuuden viikon yhdistelmähoidon ja systeemisen prednisonin ja/tai muun anti-inflammatorisen hoidon jälkeen.
• Soveltuu hyperbariseen happihoitoon ylipainelääkärin arvioimana.
• Ikä ≥ 18 vuotta lähtötilanteessa
• Kaikki sukupuolet
• Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen ja noudattaa opiskeluvaatimuksia.

Poissulkemiskriteerit

Mahdollinen tutkittava, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois osallistumisesta tähän tutkimukseen:

• Kielimuuri
• Ei pysty antamaan tietoon perustuvaa suostumusta tai noudattamaan tutkimuspöytäkirjaa
• Raskaus

Otoskoon laskeminen Ensisijainen tulos määritellään niiden potilaiden osana, joilla haava on parantunut täydellisesti kolmen kuukauden kuluttua. Olettaen, että tämä on 0,2 kontrolliryhmässä ja 0,7 koeryhmässä. Kun testikoko on 0,05, tutkijat tarvitsevat 15 potilasta HBOT-ryhmässä ja 15 potilasta kontrolliryhmässä. Yhteensä tutkijat tarvitsevat 30 koehenkilöä saavuttaakseen 80 %:n tehon.

Tutkimustuote/hoito Ylipainehappihoito: koehenkilöt sijoitetaan painekammioon ja hengitetään huoneen ilmaa tai 100 % happea ei-uudelleenhengittävän maskin läpi sen jälkeen, kun säiliö on paineistettu 2,4-2,5 ATA:han. Tämän protokollan kesto (yhteensä 80 minuuttia 100 % hapen hengittämistä 5 minuutin tauoilla normaalilla ilmalla, istunnon kokonaisaika: 110 minuuttia). Tämä HBOT-ohjelma on samanlainen kuin normaali kliininen HBO-protokolla Alankomaissa ja pysyy siten hyvin ei-dekompressio- ja happimyrkyllisyyden rajoissa. Interventioryhmään allokoidut potilaat saavat 30 HBOT-istuntoa, lukuun ottamatta normaalihoitoon liittyvää viikonloppua. Jotta anti-inflammatoristen ja haavan paranemisvaikutusten induktio (jotka tapahtuvat hoidon alussa) ei keskeydy: jos potilas jostain syystä jättää väliin yli 2 hoitokertaa ensimmäisten neljän viikon aikana, hoito-ohjelma aloitetaan uudelleen alku.

Ylipainehoito suoritetaan missä tahansa seuraavista ylipainetiloista, jos se on lähempänä potilaita:

- Da Vinci Clinics Netherlands: Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort tai Geldrop

Tässä kokeessa happea käytetään ylipaineolosuhteissa. Lisäksi annetaan 100 % happea. Molemmat voivat olla joko kryogeenistä säilöttyä happea tai puristettua happea.

Yhteenveto ei-kliinisistä tutkimuksista saaduista tuloksista Tämän tutkimuksen kannalta ei-kliinisissä tutkimuksissa tehdyt havainnot eivät ole merkityksellisiä, koska HBOT on jo laajalti käytössä ihmisillä ja kliinisiä tutkimuksia on saatavilla.

Yhteenveto kliinisistä tutkimuksista saaduista tuloksista HBOT:lla on useita toimintamekanismeja: se parantaa kudosten hapetusta; estää pro-inflammatorista reaktiota vähentämällä sytokiinejä; parantaa neovaskularisaatiota; sillä on bakteriostaattinen vaikutus anaerobisiin bakteereihin ja stimuloi kantasoluja ja kasvutekijöitä. UHMS:n hyväksymiä HBOT-oireita on 14, mukaan lukien ilma- tai kaasuembolian, valtimoiden vajaatoiminnan, häkämyrkytyksen ja kaasukuolion hoito.

Kaelin, Ratcliffe ja Semenza ymmärsivät hapen roolia syvällisemmin, kun he selvittivät, kuinka solut voivat havaita muuttuvan hapen saatavuuden ja sopeutua siihen (josta he saivat fysiologian tai lääketieteen Nobelin palkinnon vuonna 2019). He tunnistivat molekyylikoneiston, joka säätelee geenien toimintaa vasteena vaihteleville happitasoille.

Yhteenveto tunnetuista ja mahdollisista riskeistä ja hyödyistä

Riskit: HBOT saattaa aiheuttaa keskikorvan ja poskionteloiden barotrauman, likinäköisyyden ja epileptisiä kohtauksia; katso strukturoitu riskianalyysi.

Edut: potilaat voivat hyötyä tästä hoidosta nopeamman haavan paranemisajan, kivun vähentämisen, paremman terveyden ja elämänlaadun vuoksi.

Antoreitin ja annostuksen kuvaus ja perustelut Hyperbaric-hoito koostuu 30 päivittäisestä hoidosta (6 viikkoa, viikonloppuja lukuun ottamatta), joissa hengitetään 100 % happea 2,4 - 2,5 ilmakehän absoluuttisella paineella (ATA). 20 minuutin välein otetaan käyttöön ilmajarru, jossa potilaat hengittävät vain huoneilmaa. Yhden hoidon kokonaiskesto on 110 minuuttia. Tämä vähentää happimyrkytyksen riskiä.

Annokset, annosmuutokset ja antotapa Paikallisista käytännöistä riippuen potilaat hengittävät 110 minuuttia HBOT:ta 2,4-2,5 ATA:n alla. Kokonaiskertojen määrä tulee olemaan 30.

6.7 Tutkittavan lääkevalmisteen valmistus ja merkinnät Kaikkien keskuksien on kirjattava tutkimukseen osallistuvien potilaiden käytetyn hapen laatutodistukset.

Lääkevastuu Tämä tutkimus ei vaikuta hapen lähetykseen, vastaanottamiseen, hävittämiseen, palauttamiseen ja hävittämiseen. Kaikkien HBOT-keskusten on jo kirjattava tutkimukseen osallistuvien potilaiden käytetyn hapen laatutodistukset.

TILASTOLLINEN ANALYYSI

Kaikkien parametrien kaksisuuntainen merkitsevyys arvioidaan p < 0,05.

Ensisijainen tutkimusparametri(t) Tämän tutkimuksen ensisijainen päätepiste on haavan sulkeutumiseen kuluva aika, joka edustaa (puoli)jatkuvaa muuttujaa ja analysoidaan ei-parametrisella Wilcoxon signed rank -testillä. Erot haavan paranemisajassa HBO-ryhmän ja kontrolliryhmän välillä analysoidaan käyttämällä paritonta t-testiä tai Mann-Whitney U -testiä.

Toissijaiset tutkimusparametrit Erot (puoli)jatkuvissa muuttujissa ennen hoitoa ja sen jälkeen, kuten potilaan ilmoittamat tulokset (NRS-pisteet, WOUND-Q), sytokiini-mRNA haavabiopsioissa, laboratoriolaskimoverilöydökset (neutrofiilit, leukosyytit) ja CRP), analysoidaan ei-parametrisella Wilcoxon signed rank testillä. HBO-ryhmän ja kontrolliryhmän välisten erojen selvittämiseksi käytetään paritonta t-testiä tai Mann-Whitney U -testiä.

Muut tutkimusparametrit Potilaiden ominaisuudet ja demografiset tiedot lähtötilanteessa mitattuna esitetään jatkuvan datan kanssa keskiarvona ± SD ja kategorisina lukuina (%) ja analysoidaan käyttämällä kuvaavia tilastoja. Erot lähtötilanteen ominaisuuksissa ryhmien välillä (interventio ja kontrolli) arvioidaan ja sisällytetään tulosten tulkintaan.

Välianalyysi Välianalyysiä ei tehdä.