Hyperbar syreterapi för Pyoderma Gangrenosum (HOTPANTS)

INTRODUKTION OCH MOTIVERING

Pyoderma gangrenosum (PG)

Bakgrundsinformation Pyoderma gangrenosum (PG) är en sällsynt, ovanlig autoinflammatorisk neutrofil dermatos som kännetecknas av ett spektrum av kliniska presentationer inklusive smärtsamma kroniska och återkommande kutana sår med en nekrolytisk kant med varierande förlopp. PG har en övergripande prevalens på 5 till 10 per 100 000 individer och en ökad dödlighet jämfört med den allmänna befolkningen. Dess patofysiologi är komplex och inte helt förstådd. PG påverkar patienter av båda könen lika och oavsett ålder, även om kvinnlig dominans också har rapporterats, med en toppfrekvens mellan 20 och 50 års ålder. Ben är vanligast drabbade, men inblandning i huvud, bål och nacke är inte ovanlig hos barn, medan inblandning av underlivet och perianalområdet har rapporterats hos vuxna även hos spädbarn. Det finns flera undertyper av PG, inklusive ulcerös (A), bullös (B), pustulös (C), vegetativ (D) (pyostomatitis vegetans), peristomal, läkemedelsinducerad och postkirurgisk PG (E).

Patergi, en överdrift av hudskador som uppstår efter mindre trauma, ses hos en tredjedel av patienterna med PG och kan bidra till peristomal och postkirurgisk PG (PSPG). PSPG inträffar vid operationsplatsen, oftast rapporterad efter bröst-, bröst- eller hjärtkirurgi. PG anses vara en "diagnos av uteslutning av kliniska särdrag" på grund av brist på definitiva laboratorie- eller histopatologiska diagnostiska kriterier och är därför ofta feldiagnostiserad.

Patofysiologi Patofysiologin för PG representerar ett komplext inflammatoriskt reaktionsmönster med involvering av flera vägar som resulterar i en heterogen sjukdomspresentation och förlopp. Förloppet av PG kan variera från relativt indolent till aggressivt eller fulminant till dödligt. Involvering av medfödd och adaptiv immunförändring, genetiska varianter, såväl som neutrofila abnormiteter har beskrivits. PG är förknippat med andra neutrofila eller inflammatoriska störningar såsom inflammatorisk tarmsjukdom (både Crohns sjukdom och Colitis Ulcerosa), reumatoid artrit, suppurativ hidradenit, seronegativ artrit, autoimmun hepatit och hematologiska störningar, inklusive paraproteinemi, särskilt IgA, och (neutrofila sjukdomar) såsom akut och kronisk myelogen leukemi. Det finns också samband med sällsynta genetiska störningar med pyoderma gangrenosum respektive Pyogenic Arthritis Pyoderma Acne (PAPA), Pyoderma Acne Suppurative Hidradenitis (PASH), Pyogenic Arthritis Pyoderma Acne Suppurative hidradenit (PAPASH) och Pyoderma Acne ulcerös kolit (PAC).3,7 -10 Förhöjda nivåer av inflammatoriska mediatorer har hittats i lesioner av PG, vilket tyder på en patologisk inflammatorisk process. PG-lesioner visar signifikant överuttryck av cytokiner som IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, matrismetalloproteinaser, endotel- och leukocyt- selectins. I det adaptiva systemet visade sig förhållandet mellan T-regulatoriska celler och Th17-celler vara reducerat i PG-lesioner. Det finns fortfarande flera okända faktorer, inklusive den initierande triggern för immundysreglering såväl som ytterligare bidragande komponenter i immunsystemet.

Diagnos Separata diagnostiska verktyg för PG har publicerats, bland annat av Su et al 2004, Maverakis et al 2018 och av Jockenhöfer 2019. Dessa verktyg inkluderar större och mindre kriterier för sannolikheten för diagnosen PG. Biopsi, odlingar, blodprover såsom testning för ANCA och mer är nödvändiga för att utesluta annan diagnos eller i synnerhet underliggande ännu inte diagnostiserade relaterade sjukdomar. PG är utmanande för både diagnos och hantering, och behandlingen är inriktad på att minska den associerade inflammationen som leder till sårbildning. I denna prospektiva pragmatiska studie kommer både PARACELSUS- och Delphi-kriterierna att användas för att bekräfta diagnosen pyoderma gangrenosum (bilaga 1. PARACELSUS akronym och kriterier

Behandling Valet av behandling beror på många faktorer, inklusive lokalisering av lesion(er), antal, storlek, extra kutan involvering, förekomst av associerade sjukdomar, sjukdomens aggressivitet, kostnader eller ersättningsmöjligheter och biverkningar av behandlingen, samt patientens komorbiditeter och preferenser. Behandlingen inkluderar allmänna åtgärder livsstilsförändringar, avancerad sårvård, topikal terapi såsom potenta topikala kortikosteroider, systemisk terapi med kortikosteroider och riktad terapi som anti-TNF, anti-IL-1 eller anti-IL-12/23 (Figur 3 och 4) .Den genomsnittliga sårläkningstiden hos patienter som behandlats med anti-TNF biologiska läkemedel är 86,1 dagar, jämfört med en genomsnittlig sårläkningstid på 168 dagar hos 47 % av patienterna som behandlats med ciklosporin eller prednisolon.

Hyperbar syrgasbehandling Hyperbar syrgasbehandling är en säker behandlingsprocedur som innebär att man andas 100 % syre under högre än normalt atmosfärstryck, vanligtvis 2,0-2,5 atmosfärer absolut (ATA). Att tillföra 100 % syre till lungorna leder till en ökad nivå av syrenivåer i plasma och vävnad och minskar hypoxi. HBOT används ofta vid behandling av tryckfallssjuka, kolmonoxidförgiftning, arteriell gasemboli, nekrotiserande mjukdelsinfektioner, sen strålningsskada med eller utan kroniska sår, diabetiska (fot)sår och allvarliga multipel trauma med ischemi. Figur 5 är ett exempel på standard hyperbar behandling som ges i multiplace centers i Nederländerna. Efter kompression i 10 minuter kommer patienter att få 75 minuter (4 gånger 20 minuter) 100 % O2 med 3 luftbromsar (21 % O2) på 5 minuter vid 2,4-2,5 ATA, och sedan 10 minuter dekompression med den första delen av dekompressionen till 0,3 ATA med 100 % syre, vilket vanligtvis tar sju minuter. De sista 0,3 ATA kommer att dekomprimeras med luft. Totalt kommer en hyperbar session att ta 110 minuter.

HBOT-mekanismer Den ökade nivån av plasma- och vävnadssyrenivåer med HBOT är värdefull för läkning av inflammatoriska och mikrocirkulatoriska störningar under ischemiska omständigheter och kompartmentsyndromet. HBO har visat sig förändra signalvägar som hypoxiinducerad faktor (HIF) och hem-oxygenas (HO), båda involverade i problemrespons på hypoxi och sårreparation.21-23 Dessutom anses oxidativ stress i allmänhet spela en roll i stamcellsmobilisering och för att främja sårläkning. HBOT förstärker (neo-)angiogenes och cellproliferation, vilket resulterar i bildandet av granulationsvävnad och efterföljande förbättring av sårläkning.

De antiinflammatoriska effekterna av HBOT har rapporterats spela en nyckelroll för att minska vävnadsskador och infektionsutveckling. HBOT inducerar överuttryck av tillväxtfaktorer och nedreglering av pro-inflammatoriska cytokiner för att därefter reducera immunsvar. De ökade syrenivåerna under HBOT har visat sig orsaka cellulära effekter såsom undertryckande av olika cytokiner som interferon-gamma, pro-inflammatoriska cytokiner som IL-1, IL-6 och TNF, en övergående minskning av CD4:CD8 T cellförhållande, minskningen av serumlösliga IL-2-receptornivåer (sIL-2R), förstärkning av plasmafibronektin, signifikant förhöjning av IL-10, inhibering av TGFp-väg och induktion av lymfocytapoptos genom en mitokondriell väg. Kort sagt, HBOT inducerar ett antiinflammatoriskt program över flera vägar.

Bakgrund Standard avancerad sårvård vid pyoderma gangrenosum består av topikala och systemiska behandlingar. Aggressiv kirurgisk debridering i pyoderma gangrenosum bör undvikas på grund av hög risk för sårförvärring. Ovannämnda kombinerade terapier beskrivs i fallrapporter med eller utan adjuvant HBOT. Barr et al. var den första 1972 att rapportera framgångsrik behandling av pyoderma gangrenosum med HBOT. I flera andra fallrapporter gav ytterligare HBOT utmärkta svar i fall av refraktär pyoderma gangrenosum. Genomsnittligt antal sessioner med HBOT som behövdes före remission var 29 respektive 31 totalt, med ett intervall från 11 till 86. Eftersom Pyoderma gangrenosum är en autoinflammatorisk sjukdom och mestadels förknippad med andra autoinflammatoriska sjukdomar som reumatoid artrit och inflammatorisk tarmsjukdom (både Colitis ulcerosa och M. Crohn), visar fallrapporter och serier ett bra svar med tilläggs HBOT med en genomsnittlig sårläkning tid på 40,25 dagar (5,75 veckor med ett intervall på 10 till 90 dagar).

De antiinflammatoriska mekanismerna för HBOT vid cell- och cytokinnivåer i kroniska sår är troligen nyckelstenen för framgången för adjuvant HBO-behandling av refraktär pyoderma gangrenosum. Baserat på mekanismerna för HBOT som nämnts ovan, som undertryckande av proinflammatoriska cytokiner som TNF, IL-1, IL-6, minskning av MMPs, neutrofilaktivering samt minskning av T-cellsundergrupper, antar utredarna att HBOT kan ha en positiv effekt på pyoderma gangrenosum. Utöver det kliniska svaret kommer vår föreslagna studie att i en prospektiv kohort bedöma effekterna och det molekylära verkningssättet av avancerad sårvård med och utan HBOT på sårläkning, smärta och PROMs i pyoderma gangrenosum.

Hypotes Baserat på flera fallrapporter förväntas en positiv effekt av HBOT på sårläkningstid.

En betydligt kortare sårläkningstid med HBOT kan minska den nödvändiga dyra användningen av sjukhusvistelse och tredje linjens medicinering som TNF-hämmare.

HBOT utövar en antiinflammatorisk effekt på lokal PG-inflammation. Förhindrar HBOT återfall av PG?

MÅL

Primärt mål Att jämföra den kliniska effekten av HBO-behandling utöver vanlig vanlig sårvård och antiinflammatorisk behandling hos patienter med PG, med tiden till sårtillslutning som primärt resultat, med hjälp av ett validerat, objektivt 2D- och 3D-fotografiska sårmätningsverktyg. Kontroller kommer att behandlas med regelbunden sårvård och antiinflammatorisk behandling.

Sekundära mål

• Förändringar i markörer för inflammation, mRNA-uttryck i mikrobiopsier i sårkanter.
• Förändringar i mitokondriella O2-nivåer
• Antalet aktiverade neutrofiler i perifert venöst blod.
• För att bedöma effekten av HBOT på smärtreduktion (NRS-poäng).
• För att bedöma effekten av HBOT på hälsorelaterad livskvalitet (WOUND-Q).
• Att bedöma prevalensen av återfall av PG hos patienter som behandlas med och utan adjuvant HBOT.

STUDIEPOPULATION Population (bas) Inkludering av patienter med en bekräftad diagnos av ett pyoderma gangrenosum-sår, refraktär mot standard sårvård och antiinflammatorisk systemisk behandling. Dessa patienter kommer att rekryteras till polikliniken för dermatologi, klinisk immunologi eller reumatologiska avdelningen i Erasmus Medical Center Rotterdam och anslutna perifera allmänna sjukhus. Det planerade antalet 15 patienter för hyperbar behandling och 15 kontroller kan rekryteras från externa kliniker givet remisspopulationen som ser 5-10 patienter per år per dermatologisk avdelning och remitteras till ErasmusMC för vidare uppföljning. Patienter som vill delta men tackar nej till hyperbar behandling kommer att fungera som kontrollgrupp.

Inklusionskriterier

För att vara berättigad att delta i denna studie måste en person uppfylla alla följande kriterier:

• Bekräftad konsensus om diagnosen pyoderma gangrenosum genom remitterande specialist, rektor och samordnande utredare (hudläkare, klinisk immunolog eller reumatolog baserat på PARACELSUS och Delphi-poäng).
• Otillfredsställande svar efter sex veckors kombinerad standard sårvård och systemisk prednison och/eller annan antiinflammatorisk behandling.
• Lämplig för hyperbar syrgasbehandling enligt bedömning av hyperbar läkare.
• Ålder ≥18 år vid baslinjen
• Alla kön
• Kan och vill ge skriftligt informerat samtycke och att uppfylla studiekraven.

Exklusions kriterier

En potentiell försöksperson som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i denna studie:

• Språkhinder
• Det går inte att ge informerat samtycke eller att följa prövningsprotokollet
• Graviditet

Beräkning av provstorlek Det primära resultatet definieras som andelen patienter med fullständig sårläkning efter tre månader. Förutsatt att detta är 0,2 i kontrollgruppen och 0,7 i experimentgruppen. Om teststorleken fastställs till 0,05 behöver utredarna 15 patienter i HBOT-gruppen och 15 patienter i kontrollgruppen. Totalt behöver utredarna 30 försökspersoner för att uppnå en makt på 80%.

Undersökningsprodukt/behandling Hyperbar syrgasbehandling: försökspersonerna kommer att placeras i den hyperbariska kammaren och andningsrumsluften eller 100 % syrgas genom en icke-återandande mask efter att tanken trycksatts till 2,4-2,5 ATA. Varaktigheten av detta protokoll (totalt 80 minuters andning 100 % syre med 5 minuters pauser på normal luft, total sessionstid: 110 minuter). Denna HBOT-regim liknar det normala kliniska HBO-protokollet i Nederländerna och håller sig därför väl inom gränserna för icke-dekompression och syretoxicitet. Patienter som tilldelats interventionsgruppen kommer att få 30 sessioner HBOT exklusive helgen som komplement till standardvård. För att inte avbryta induktionen av antiinflammatoriska och sårläkande effekter (som äger rum i början av behandlingen): om patienter av någon anledning missar mer än 2 sessioner under de första fyra veckorna, kommer behandlingsregimen att återupptas från och med början.

Den hyperbariska behandlingen sker i någon av följande hyperbariska anläggningar om detta kommer att vara närmare för patienterna:

- Da Vinci Clinics Nederländerna: Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort eller Geldrop

I detta försök kommer syre att användas under hyperbara förhållanden. Dessutom kommer 100 % syre att administreras. Båda kan vara antingen kryogent konserverat syre eller komprimerat syre.

Sammanfattning av resultat från icke-kliniska studier För denna studies omfattning är fynden i icke-kliniska studier inte relevant, eftersom HBOT redan är allmänt implementerad på människor och kliniska studier finns tillgängliga.

Sammanfattning av resultat från kliniska studier HBOT har en mängd olika verkningsmekanismer: det förbättrar vävnadssyresättningen; hämmar den pro-inflammatoriska reaktionen genom att minska cytokiner; förbättrar neovaskularisering; har en bakteriostatisk effekt på anaeroba bakterier och stimulerar stamceller och tillväxtfaktorer. Det finns 14 indikationer på HBOT som godkänts av UHMS, inklusive behandling av luft- eller gasemboli, arteriell insufficiens, kolmonoxidförgiftning och gasgangrän.

En djupare förståelse av syrgas roll gavs av Kaelin, Ratcliffe och Semenza, som upptäckte hur celler kan känna av och anpassa sig till förändrad syretillgänglighet (som de fick Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2019). De identifierade molekylärt maskineri som reglerar aktiviteten av gener som svar på varierande nivåer av syre.

Sammanfattning av kända och potentiella risker och fördelar

Risker: HBOT kan orsaka mellanörat och sinus barotrauma, närsynthet och epileptiska anfall; se den strukturerade riskanalysen.

Fördelar: patienter kan potentiellt dra nytta av denna behandling i form av snabbare sårläkningstid, smärtlindring, förbättrad hälsa och livskvalitet.

Beskrivning och motivering av administreringssätt och dosering Hyperbar behandling kommer att bestå av 30 dagliga behandlingar (6 veckor, exklusive helger), andas 100 % syre vid ett tryck på 2,4 - 2,5 atmosfärer absolut (ATA). Var 20:e minut kommer en luftbroms att implementeras, där patienter endast andas rumsluft. Den totala varaktigheten av en behandling är 110 minuter. Detta minskar risken för syretoxicitet.

Doser, dosändringar och administreringssätt Beroende på lokala protokoll kommer patienter att andas 110 minuter HBOT under 2,4-2,5 ATA. Det totala antalet sessioner blir 30.

6.7 Beredning och märkning av undersökningsläkemedel Alla centra måste registrera kvalitetscertifikaten för det syre som används för patienter som ingår i prövningen.

Läkemedelsansvar Transport, mottagande, kassering, retur och destruktion av syre kommer inte att påverkas av denna studie. Alla HBOT-center måste redan registrera kvalitetscertifikaten för det syre som används för patienter som ingår i försöket.

STATISTISK ANALYS

Alla parametrar kommer att bedömas för en dubbelsidig signifikans på p < 0,05.

Primära studieparametrar Det primära effektmåttet för denna studie är tiden till sårtillslutning som representerar en (semi-) kontinuerlig variabel och kommer att analyseras med det icke-parametriska Wilcoxon signed rank testet. Skillnader i sårläkningstid mellan HBO-gruppen och kontrollgruppen kommer att analyseras med hjälp av det oparade t-testet eller Mann-Whitney U-testet.

Sekundära studieparametrar Skillnader i (semi-)kontinuerliga variabler före och efter behandling, såsom patientrapporterade utfall (NRS-poäng, WOUND-Q), cytokin-mRNA i sårbiopsier, fynd från laboratorievenöst blod (neutrofiler, leukocyter) och CRP), kommer att analyseras med det icke-parametriska Wilcoxon signerade rangtestet. För skillnader mellan HBO-gruppen och kontrollgruppen kommer det oparade t-testet eller Mann-Whitney U-testet att användas.

Andra studieparametrar Patientegenskaper och demografiska data mätt vid baslinjen kommer att presenteras med kontinuerliga data som medelvärde ± SD och kategoriska data som antal (%), och analyseras med hjälp av beskrivande statistik. Skillnader i baslinjeegenskaper mellan grupper (intervention och kontroll) kommer att bedömas och inkluderas i tolkningen av resultat.

Interimsanalys Ingen interimsanalys kommer att göras.