Hyperbar iltterapi til Pyoderma Gangrenosum (HOTPANTS)

INTRODUKTION OG RATIONALE

Pyoderma gangrenosum (PG)

Baggrundsinformation Pyoderma gangrenosum (PG) er en sjælden, usædvanlig autoinflammatorisk neutrofil dermatose karakteriseret ved et spektrum af kliniske præsentationer, herunder smertefulde kroniske og tilbagevendende kutane sår med en nekrolytisk kant med varierende forløb. PG har en samlet prævalens på 5 til 10 pr. 100.000 individer og en øget dødelighed sammenlignet med den generelle befolkning. Dens patofysiologi er kompleks og ikke fuldt ud forstået. PG påvirker patienter af begge køn ligeligt og i alle aldre, selvom kvindelig overvægt også er blevet rapporteret, med en maksimal forekomst mellem 20 og 50 år. Benene er oftest ramt, men involvering af hoved, krop og nakke er ikke ualmindeligt hos børn, mens involvering af køns- og perianalområdet er blevet rapporteret hos voksne såvel hos spædbørn. Der er flere undertyper af PG, herunder ulcerøs (A), bulløs (B), pustulær (C), vegetativ (D) (pyostomatitis vegetans), peristomal, lægemiddel-induceret og post-kirurgisk PG (E).

Patergi, en overdrivelse af hudskade, der opstår efter mindre traumer, ses hos en tredjedel af patienter med PG og kan bidrage til peristomal og postkirurgisk PG (PSPG). PSPG forekommer på operationsstedet, oftest rapporteret efter bryst-, bryst- eller kardiothoraxkirurgi. PG betragtes som en "diagnose af udelukkelse af kliniske træk" på grund af mangel på definitive laboratorie- eller histopatologiske diagnostiske kriterier og bliver derfor ofte fejldiagnosticeret.

Patofysiologi Patofysiologien af ​​PG repræsenterer et komplekst inflammatorisk reaktionsmønster med involvering af flere veje, der resulterer i en heterogen sygdomspræsentation og -forløb. Forløbet af PG kan variere fra relativt indolent til aggressivt eller fulminant til dødeligt. Involvering af medfødt og adaptiv immundysregulering, genetiske varianter samt neutrofile abnormiteter er blevet beskrevet. PG er forbundet med andre neutrofile eller inflammatoriske lidelser såsom inflammatorisk tarmsygdom (både Crohns sygdom og colitis Ulcerosa), reumatoid arthritis, suppurativ hidradenitis, seronegativ arthritis, autoimmun hepatitis og hæmatologiske lidelser, herunder paraproteinæmi, især IgA, og (neutrofile sygdomme) såsom akut og kronisk myelogen leukæmi. Der er også associationer til sjældne genetiske lidelser med pyoderma gangrenosum henholdsvis Pyogenic Arthritis Pyoderma Acne (PAPA), Pyoderma Acne Suppurative Hidradenitis (PASH), Pyogenic Arthritis Pyoderma Acne Suppurativ hidradenitis (PAPASH) og Pyoderma Acne ulcerøs Colitis (PAC).3,7 -10 Forhøjede niveauer af inflammatoriske mediatorer er blevet fundet i læsioner af PG, hvilket tyder på en patologisk inflammatorisk proces. PG-læsioner viser signifikant overekspression af cytokiner som IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, matrixmetalloproteinaser, endotel- og leukocyt- selectins. I det adaptive system blev forholdet mellem T-regulerende celler og Th17-celler fundet at være reduceret i PG-læsioner. Der er stadig flere ukendte faktorer, herunder den initierende trigger for immun dysregulering samt yderligere medvirkende komponenter i immunsystemet.

Diagnose Separate diagnostiske værktøjer til PG er blevet publiceret, blandt andet af Su et al i 2004, Maverakis et al i 2018 og af Jockenhöfer i 2019. Disse værktøjer omfatter større og mindre kriterier for sandsynligheden for diagnosen PG. Biopsi, kulturer, blodprøver såsom test for ANCA'er og mere er nødvendige for at udelukke anden diagnose eller i særdeleshed underliggende endnu ikke diagnosticerede relaterede sygdomme. PG er udfordrende for både diagnosticering og behandling, og behandlingen er rettet mod at reducere den associerede betændelse, der fører til ulceration. I dette prospektive pragmatiske forsøg vil både PARACELSUS- og Delphi-kriterierne blive brugt til at bekræfte diagnosen pyoderma gangrenosum (bilag 1. PARACELSUS akronym og kriterier

Behandling Valget af behandling afhænger af en lang række faktorer, herunder lokalisering af læsion(er), antal, størrelse, ekstra kutan involvering, tilstedeværelse af associerede sygdomme, sygdommens aggressivitet, omkostninger eller tilskudsmuligheder og bivirkninger af behandlingen, samt patientens komorbiditeter og præferencer. Behandlingen omfatter generelle foranstaltninger livsstilsændringer, avanceret sårpleje, topisk terapi såsom potente topikale kortikosteroider, systemisk terapi med kortikosteroider og målrettet terapi som anti-TNF, anti-IL-1 eller anti-IL-12/23 (figur 3 og 4) .Den gennemsnitlige sårhelingstid hos patienter behandlet med anti-TNF biologiske lægemidler er 86,1 dage sammenlignet med en gennemsnitlig sårhelingstid på 168 dage hos 47% af patienter behandlet med cyclosporin eller prednisolon.

Hyperbar iltbehandling Hyperbar iltbehandling er en sikker behandlingsprocedure, der involverer indånding af 100 % ilt under højere end normalt atmosfærisk tryk, normalt 2,0-2,5 atmosfære absolut (ATA). Levering af 100 % ilt til lungerne fører til et øget niveau af plasma- og vævsiltniveauer og mindsker hypoxi. HBOT er almindeligt anvendt til behandling af dekompressionssyge, kulilteforgiftning, arteriel gasemboli, nekrotiserende bløddelsinfektioner, sen strålingsskade med eller uden kroniske sår, diabetiske (fod)sår og alvorlige multiple traumata med iskæmi. Figur 5 er et eksempel på standard hyperbar behandling givet i multiplace-centre i Holland. Efter kompression i 10 minutter vil patienter modtage 75 minutter (4 gange 20 minutter) 100 % O2 med 3 luftbremser (21 % O2) af 5 minutter ved 2,4-2,5 ATA, og derefter 10 minutter dekompression med den første del af dekompressionen indtil 0,3 ATA med 100 % ilt, hvilket normalt vil tage syv minutter. De sidste 0,3 ATA vil blive dekomprimeret med luft. I alt vil en hyperbar session vare 110 minutter.

HBOT-mekanismer Det øgede niveau af plasma- og vævsiltniveauer med HBOT er værdifuldt for helingen af ​​inflammatoriske og mikrocirkulatoriske lidelser under iskæmiske omstændigheder og kompartmentsyndromet. HBO har vist sig at ændre signalveje såsom Hypoxia Induced Factor (HIF) og hæm-oxygenase (HO), begge involveret i problemrespons på hypoxi og sårreparation.21-23 Også generelt erkendes oxidativ stress for at spille en rolle i stamcellemobilisering og fremme sårheling. HBOT øger (neo-)angiogenese og celleproliferation, hvilket resulterer i dannelse af granulationsvæv og efterfølgende forbedring af sårheling.

De antiinflammatoriske virkninger af HBOT er blevet rapporteret at spille en nøglerolle i at reducere vævsskade og infektionsudvikling. HBOT inducerer overekspression af vækstfaktorer og nedregulering af pro-inflammatoriske cytokiner for efterfølgende at reducere immunresponser. De øgede iltniveauer under HBOT er vist at forårsage cellulære virkninger såsom undertrykkelse af forskellige cytokiner som interferon-gamma, pro-inflammatoriske cytokiner såsom IL-1, IL-6 og TNF, et forbigående fald i CD4:CD8 T celleforhold, reduktion af serumopløselige IL-2-receptorniveauer (sIL-2R), forøgelse af plasmafibronectin, signifikant forhøjelse af IL-10, inhibering af TGFβ-vej og induktion af lymfocytapoptose via en mitokondriel vej. Kort sagt inducerer HBOT et antiinflammatorisk program på tværs af flere veje.

Begrundelse Standard avanceret sårpleje i pyoderma gangrenosum består af topiske og systemiske behandlinger. Aggressiv kirurgisk debridering i pyoderma gangrenosum bør undgås på grund af høj risiko for sårforværring. De førnævnte kombinerede terapier er beskrevet i case-rapporter med eller uden adjuverende HBOT. Barr et al. var den første i 1972 til at rapportere den vellykkede behandling af pyoderma gangrenosum med HBOT. I flere andre case-rapporter gav yderligere HBOT fremragende responser i tilfælde af refraktær pyoderma gangrenosum. Det gennemsnitlige antal sessioner med HBOT, der var nødvendige før remission, var henholdsvis 29 og 31 i alt, med et interval fra 11 til 86. Fordi Pyoderma gangrenosum er en autoinflammatorisk sygdom og for det meste forbundet med andre autoinflammatoriske lidelser som reumatoid arthritis og inflammatorisk tarmsygdom (både Colitis ulcerosa og M. Crohn), viser case-rapporter og serier en god respons med supplerende HBOT med en gennemsnitlig sårheling tid på 40,25 dage (5,75 uger med et interval på 10 til 90 dage).

De antiinflammatoriske mekanismer af HBOT på celle- og cytokinniveauer i kroniske sår er højst sandsynligt nøglestenen til succes for adjuverende HBO-behandling af refraktær pyoderma gangrenosum. Baseret på mekanismerne for HBOT nævnt ovenfor, såsom suppression af proinflammatoriske cytokiner som TNF, IL-1, IL-6, reduktion i MMP'er, neutrofilaktivering samt reduktion i T-celle undergrupper, antager efterforskerne, at HBOT kan have en positiv effekt på pyoderma gangrenosum. Ud over den kliniske respons vil vores foreslåede forsøg vurdere i en prospektiv kohorte virkningerne og den molekylære virkningsmekanisme af avanceret sårpleje med og uden HBOT på sårheling, smerte og PROMs i pyoderma gangrenosum.

Hypotese Baseret på flere case-rapporter forventes en positiv effekt af HBOT på sårhelingstiden.

En væsentlig kortere sårhelingstid med HBOT kan reducere den nødvendige dyre brug af hospitalsindlæggelse og tredjelinjemedicin som TNF-hæmmere.

HBOT udøver en anti-inflammatorisk effekt på lokal PG inflammation. Forhindrer HBOT gentagelse af PG?

MÅL

Primært mål At sammenligne den kliniske effekt af HBO-behandling oven i almindelig almindelig sårpleje og antiinflammatorisk behandling hos patienter med PG, med tid til sårlukning som det primære resultat, ved hjælp af et valideret, objektivt 2D- og 3D-fotografiske sårmålingsværktøj. Kontroller vil blive behandlet med regelmæssig sårpleje og anti-inflammatorisk behandling.

Sekundære mål

• Ændringer i markører for inflammation, mRNA-ekspression i mikrobiopsier i sårkanter.
• Ændringer i mitokondrielle O2-niveauer
• Antallet af aktiverede neutrofiler i perifert venøst ​​blod.
• At vurdere effekten af ​​HBOT på smertereduktion (NRS-score).
• At vurdere effekten af ​​HBOT på Health Related-Quality of Life (WOUND-Q).
• At vurdere prævalensen af ​​recidiv af PG hos patienter behandlet med og uden adjuverende HBOT.

UNDERSØGELSESPOPULATION Population (base) Inklusion af patienter med en bekræftet diagnose af et pyoderma gangrenosum-sår, refraktær over for standard sårpleje og anti-inflammatorisk systemisk behandling. Disse patienter vil blive rekrutteret på ambulatoriet på dermatologisk, klinisk immunologi eller reumatologisk afdeling i Erasmus Medical Center Rotterdam og tilknyttede perifere generelle hospitaler. Det planlagte antal på 15 patienter til hyperbar behandling og 15 kontroller kan rekrutteres fra eksterne klinikker i betragtning af den henvisningspopulation, der ser 5-10 patienter om året pr. dermatologisk afdeling og henvises til ErasmusMC for yderligere opfølgning. Patienter, der ønsker at deltage, men afslår hyperbar behandling, vil fungere som kontrolgruppe.

Inklusionskriterier

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal et emne opfylde alle følgende kriterier:

• Bekræftet konsensus om diagnosen pyoderma gangrenosum ved at henvise specialist, rektor og koordinerende investigator (hudlæge, klinisk immunolog eller reumatolog baseret på PARACELSUS og Delphi score).
• Utilfredsstillende respons efter seks ugers kombineret standard sårpleje og systemisk prednison og/eller anden antiinflammatorisk behandling.
• Egnet til hyperbar iltbehandling som vurderet af den hyperbariske læge.
• Alder ≥18 år ved baseline
• Alle køn
• Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke og til at overholde studiekravene.

Eksklusionskriterier

En potentiel forsøgsperson, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

• Sproglige barriere
• Ude af stand til at give informeret samtykke eller overholde forsøgsprotokollen
• Graviditet

Beregning af prøvestørrelse Det primære resultat er defineret som andelen af ​​patienter med fuldstændig sårheling efter tre måneder. Forudsat at dette er 0,2 i kontrolgruppen og 0,7 i forsøgsgruppen. Ved at fastsætte teststørrelsen til 0,05 har efterforskerne brug for 15 patienter i HBOT-gruppen og 15 patienter i kontrolgruppen. I alt har efterforskerne brug for 30 forsøgspersoner for at opnå en styrke på 80 %.

Undersøgelsesprodukt/behandling Hyperbar iltbehandling: forsøgspersoner vil blive anbragt i det hyperbariske kammer og luft i ånderummet eller 100 % ilt gennem en ikke-genåndende maske, efter at tanken er sat under tryk til 2,4-2,5 ATA. Varigheden af ​​denne protokol (i alt 80 minutters vejrtrækning 100 % ilt med 5 minutters pauser på normal luft, samlet sessionstid: 110 minutter). Denne HBOT-kur ligner den normale kliniske HBO-protokol i Holland og forbliver således et godt stykke inden for grænserne for ikke-dekompression og oxygentoksicitet. Patienter, der er allokeret til interventionsgruppen, vil modtage 30 sessioner med HBOT eksklusive weekenden som supplement til standardbehandling. For ikke at afbryde induktionen af ​​antiinflammatoriske og sårhelende virkninger (som finder sted i begyndelsen af ​​behandlingen): hvis patienter af en eller anden grund går glip af mere end 2 sessioner i de første fire uger, vil behandlingsregimet blive genoptaget fra kl. starten.

Den hyperbariske behandling finder sted i et af følgende hyperbariske faciliteter, hvis dette vil være tættere på for patienterne:

- Da Vinci Clinics Holland: Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort eller Geldrop

I dette forsøg vil ilt blive brugt under hyperbariske forhold. Derudover vil der blive givet 100 % ilt. Begge kan være enten kryogen konserveret oxygen eller komprimeret oxygen.

Opsummering af resultater fra ikke-kliniske undersøgelser For omfanget af denne undersøgelse er resultaterne i ikke-kliniske undersøgelser ikke relevante, da HBOT allerede er bredt implementeret i mennesker, og kliniske studier er tilgængelige.

Sammenfatning af resultater fra kliniske undersøgelser HBOT har en række forskellige virkningsmekanismer: det forbedrer iltning af væv; hæmmer den pro-inflammatoriske reaktion ved at reducere cytokiner; forbedrer neovaskularisering; har en bakteriostatisk effekt på anaerobe bakterier og stimulerer stamceller og vækstfaktorer. Der er 14 indikationer af HBOT godkendt af UHMS, herunder behandling af luft- eller gasemboli, arteriel insufficiens, kulilteforgiftning og gaskoldbrand.

En dybere forståelse af iltens rolle blev leveret af Kaelin, Ratcliffe og Semenza, som opdagede, hvordan celler kan mærke og tilpasse sig skiftende ilttilgængelighed (som de modtog Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 2019). De identificerede molekylært maskineri, der regulerer genernes aktivitet som reaktion på varierende niveauer af ilt.

Sammenfatning af kendte og potentielle risici og fordele

Risici: HBOT kan forårsage mellemøre- og sinusbarotrauma, nærsynethed og epileptiske anfald; se den strukturerede risikoanalyse.

Fordele: Patienter kan potentielt drage fordel af denne behandling i form af hurtigere sårhelingstid, smertereduktion, forbedret helbred og livskvalitet.

Beskrivelse og begrundelse af administrationsvej og dosering Hyperbar behandling vil bestå af 30 daglige behandlinger (6 uger, eksklusive weekender), indånding af 100 % oxygen ved et tryk på 2,4 - 2,5 atmosfære absolut (ATA). Hvert 20. minut vil der blive implementeret en luftbremse, hvor patienter kun indånder rumluft. Den samlede varighed af en behandling er 110 minutter. Dette reducerer risikoen for ilttoksicitet.

Doseringer, dosisændringer og indgivelsesmåde Afhængigt af lokale protokoller vil patienter indånde 110 minutter HBOT under 2,4-2,5 ATA. Det samlede antal sessioner vil være 30.

6.7 Forberedelse og mærkning af undersøgelseslægemiddel Alle centre skal registrere kvalitetscertifikaterne for den anvendte ilt til patienter, der er inkluderet i forsøget.

Lægemiddelansvar Forsendelse, modtagelse, bortskaffelse, returnering og destruktion af ilt vil ikke blive påvirket af denne undersøgelse. Alle HBOT-centre skal allerede nu registrere kvalitetscertifikaterne for den ilt, der er brugt til patienter, der indgår i forsøget.

STATISTISK ANALYSE

Alle parametre vil blive vurderet for en tosidet signifikans på p < 0,05.

Primære undersøgelsesparametre Det primære endepunkt for dette forsøg er tiden til sårlukning, som repræsenterer en (semi-) kontinuert variabel og vil blive analyseret med den ikke-parametriske Wilcoxon signed rank test. Forskelle i sårhelingstid mellem HBO-gruppen og kontrolgruppen vil blive analyseret ved hjælp af den uparrede t-test eller Mann-Whitney U-test.

Sekundære undersøgelsesparametre Forskelle i (semi-)kontinuerlige variabler før og efter behandling, såsom de patientrapporterede resultater (NRS-score, WOUND-Q), cytokin-mRNA i sårbiopsier, laboratorie-venøse blodfund (neutrofiler, leukocytter) og CRP), vil blive analyseret med den ikke-parametriske Wilcoxon signed rank test. For forskelle mellem HBO-gruppen og kontrolgruppen vil den uparrede t-test eller Mann-Whitney U-test blive brugt.

Andre undersøgelsesparametre Patientkarakteristika og demografiske data målt ved baseline vil blive præsenteret med kontinuerlige data som middelværdi ± SD og kategoriske data som antal (%) og analyseret ved hjælp af beskrivende statistik. Forskelle i baseline-karakteristika mellem grupper (intervention og kontrol) vil blive vurderet og inkluderet i fortolkningen af ​​resultater.

Midlertidig analyse Der vil ikke blive foretaget foreløbige analyser.