Oxigenoterapia Hiperbárica para Pioderma Gangrenoso (HOTPANTS)

INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO

Pioderma gangrenoso (PG)

Informações básicas Pioderma gangrenoso (PG) é uma dermatose neutrofílica autoinflamatória rara e incomum, caracterizada por um espectro de apresentações clínicas, incluindo úlceras cutâneas dolorosas crônicas e recorrentes com uma borda necrolítica com curso variável. O PG tem uma prevalência geral de 5 a 10 por 100.000 indivíduos e uma taxa de mortalidade aumentada em comparação com a população em geral. Sua fisiopatologia é complexa e não totalmente compreendida. O PG afeta igualmente pacientes de ambos os sexos e de qualquer idade, embora também tenha sido relatada predominância feminina, com pico de incidência entre 20 e 50 anos de idade. As pernas são mais comumente afetadas, mas o envolvimento da cabeça, tronco e pescoço não é incomum em crianças, enquanto o envolvimento da área genital e perianal foi relatado em adultos e também em lactentes. Existem vários subtipos de PG, incluindo ulcerativa (A), bolhosa (B), pustulosa (C), vegetativa (D) (pioestomatite vegetante), periestomal, induzida por drogas e pós-cirúrgica (E).

A patergia, uma exacerbação da lesão cutânea que ocorre após um trauma menor, é observada em um terço dos pacientes com PG e pode contribuir para o PG periestomal e pós-cirúrgico (PSPG). A PSPG ocorre no local da cirurgia, mais comumente relatada após cirurgia de mama, tórax ou cardiotorácica. O PG é considerado um "diagnóstico de exclusão de características clínicas" devido à falta de critérios diagnósticos laboratoriais ou histopatológicos definitivos e, portanto, é frequentemente diagnosticado erroneamente.

Fisiopatologia A fisiopatologia do PG representa um padrão complexo de reação inflamatória com envolvimento de múltiplas vias que resulta em apresentação e curso heterogêneos da doença. O curso do PG pode variar de relativamente indolente a agressivo ou fulminante a fatal. Envolvimento de desregulação imune inata e adaptativa, variantes genéticas, bem como anormalidades neutrofílicas foram descritos. O PG está associado a outros distúrbios neutrofílicos ou inflamatórios, como doença inflamatória intestinal (doença de Crohn e colite ulcerosa), artrite reumatóide, hidradenite supurativa, artrite soronegativa, hepatite autoimune e distúrbios hematológicos, incluindo paraproteinemia, especialmente IgA e malignidades (neutrofílicas). como leucemia mielóide aguda e crônica. Existem também associações com distúrbios genéticos raros com pioderma gangrenoso, respectivamente, Artrite Piogênica Pioderma Acne (PAPA), Pioderma Acne Hidradenite Supurativa (PASH), Artrite Piogênica Pioderma Acne Hidradenite Supurativa (PAPASH) e Pioderma Acne Colite Ulcerativa (PAC).3,7 -10 Níveis elevados de mediadores inflamatórios foram encontrados em lesões de PG, sugerindo um processo inflamatório patológico. As lesões de PG mostram superexpressão significativa de citocinas como IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, metaloproteinases de matriz, endoteliais e leucocitárias. selectins. No sistema adaptativo, a proporção entre células T reguladoras e células Th17 foi reduzida em lesões de PG. Ainda existem vários fatores desconhecidos, incluindo o gatilho inicial para a desregulação imune, bem como componentes contributivos adicionais do sistema imunológico.

Diagnóstico Ferramentas de diagnóstico separadas para PG foram publicadas, entre outras por Su et al em 2004, Maverakis et al em 2018 e por Jockenhöfer em 2019. Essas ferramentas incluem critérios maiores e menores para a probabilidade do diagnóstico de PG. Biópsia, culturas, exames de sangue, como testes para ANCA e mais, são necessários para excluir outros diagnósticos ou, em particular, doenças subjacentes ainda não diagnosticadas. O PG é um desafio tanto para o diagnóstico quanto para o tratamento, e o tratamento é direcionado para reduzir a inflamação associada que leva à ulceração. Neste estudo prospectivo pragmático, tanto o critério PARACELSUS quanto o Delphi serão usados ​​para confirmar o diagnóstico de pioderma gangrenoso (Apêndice 1. Acrônimo e critérios PARACELSUS

Tratamento A escolha do tratamento depende de inúmeros fatores, incluindo localização da(s) lesão(ões), número, tamanho, envolvimento extracutâneo, presença de doenças associadas, agressividade da doença, custos ou possibilidades de reembolso e efeitos colaterais do tratamento, bem como comorbidades e preferências do paciente. O tratamento inclui medidas gerais, mudanças no estilo de vida, cuidados avançados com feridas, terapia tópica como corticosteroides tópicos potentes, terapia sistêmica com corticosteroides e terapia direcionada como anti-TNF, anti-IL-1 ou anti-IL-12/23 (Figura 3 e 4) .O tempo médio de cicatrização de feridas em pacientes tratados com biológicos anti-TNF é de 86,1 dias, em comparação com um tempo médio de cicatrização de feridas de 168 dias em 47% dos pacientes tratados com ciclosporina ou prednisolona.

Oxigenoterapia hiperbárica A oxigenoterapia hiperbárica é um procedimento de tratamento seguro que envolve a respiração de 100% de oxigênio sob pressão atmosférica acima do normal, geralmente 2,0-2,5 atmosfera absoluta (ATA). O fornecimento de 100% de oxigênio aos pulmões leva a um aumento nos níveis de oxigênio plasmático e tecidual e diminui a hipóxia. A OHB é comumente usada no tratamento da doença descompressiva, intoxicação por monóxido de carbono, embolia gasosa arterial, infecções necrotizantes de tecidos moles, lesões tardias por radiação com ou sem feridas crônicas, úlceras diabéticas (pé) e traumas múltiplos graves com isquemia. A Figura 5 é um exemplo de tratamento hiperbárico padrão administrado em centros multiplace na Holanda. Após a compressão por 10 minutos, os pacientes receberão 75 minutos (4 vezes 20 minutos) 100% O2 com 3 freios aerodinâmicos (21% O2) de 5 minutos a 2,4-2,5 ATA e, em seguida, 10 minutos de descompressão com a primeira parte da descompressão até 0,3 ATA com 100% de oxigênio, o que geralmente leva sete minutos. Os últimos 0,3 ATA serão descomprimidos com ar. No total, uma sessão hiperbárica durará 110 minutos.

Mecanismos da OHB O aumento dos níveis de oxigênio plasmático e tecidual com a OHB é valioso para a cura de distúrbios inflamatórios e microcirculatórios em circunstâncias isquêmicas e na síndrome compartimental. Foi demonstrado que a HBO altera as vias de sinalização, como o Fator Induzido por Hipóxia (HIF) e a heme-oxigenase (HO), ambos envolvidos na resposta à hipóxia e no reparo de feridas.21-23 Além disso, em geral, o estresse oxidativo é reconhecido por desempenhar um papel na mobilização de células-tronco e promover a cicatrização de feridas. A OHB aumenta a (neo-)angiogênese e a proliferação celular, o que resulta na formação de tecido de granulação e subsequente melhora na cicatrização de feridas.

Foi relatado que os efeitos anti-inflamatórios da OHB desempenham um papel fundamental na redução do dano tecidual e no desenvolvimento de infecções. A OHB induz a superexpressão de fatores de crescimento e a regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias para subsequentemente reduzir as respostas imunes. O aumento dos níveis de oxigênio durante a OHB demonstrou causar efeitos celulares, como a supressão de várias citocinas como interferon-gama, citocinas pró-inflamatórias como IL-1, IL-6 e TNF, uma diminuição transitória no CD4:CD8 T relação celular, a redução dos níveis séricos do receptor de IL-2 solúvel (sIL-2R), aumento da fibronectina plasmática, elevação significativa de IL-10, inibição da via de TGFβ e indução de apoptose de linfócitos por uma via mitocondrial. Resumindo, a OHB induz um programa anti-inflamatório em várias vias.

Justificativa O tratamento avançado padrão de feridas no pioderma gangrenoso consiste em tratamentos tópicos e sistêmicos. O desbridamento cirúrgico agressivo no pioderma gangrenoso deve ser evitado, devido ao alto risco de agravamento da ferida. As terapias combinadas mencionadas são descritas em relatos de caso com ou sem OHB adjuvante. Barr et ai. foi o primeiro em 1972 a relatar o sucesso do tratamento do pioderma gangrenoso com OHB. Em vários outros relatos de casos, a OHB adicional produziu excelentes respostas em casos de pioderma gangrenoso refratário. O número médio de sessões de OHB necessárias antes da remissão foi, respectivamente, 29 e 31 no total, variando de 11 a 86. Como o Pioderma gangrenoso é uma doença autoinflamatória e principalmente associada a outros distúrbios autoinflamatórios, como artrite reumatóide e doença inflamatória intestinal (tanto Colite ulcerosa quanto M. Crohn), relatos de casos e séries mostram uma boa resposta com OHB adjuvante com cicatrização média de feridas tempo de 40,25 dias (5,75 semanas com intervalo de 10 a 90 dias).

Os mecanismos anti-inflamatórios da OHB nos níveis celulares e de citocinas em úlceras crônicas são provavelmente a chave do sucesso do tratamento adjuvante da OHB no pioderma gangrenoso refratário. Com base nos mecanismos da HBOT mencionados acima, como a supressão de citocinas pró-inflamatórias como TNF, IL-1, IL-6, redução de MMPs, ativação de neutrófilos e redução de subconjuntos de células T, os investigadores levantam a hipótese de que a HBOT pode ter um efeito positivo na pioderma gangrenoso. Além da resposta clínica, nosso estudo proposto avaliará em uma coorte prospectiva os efeitos e o modo molecular de ação do tratamento avançado de feridas com e sem OHB na cicatrização de feridas, dor e PROMs no pioderma gangrenoso.

Hipótese Com base em vários relatos de casos, espera-se um efeito positivo da OHB no tempo de cicatrização da ferida.

Um tempo de cicatrização de feridas significativamente menor com OHB pode reduzir o uso dispendioso necessário de hospitalização e medicamentos de terceira linha, como inibidores de TNF.

OHB exerce um efeito anti-inflamatório na inflamação local do PG. A OHB previne a recorrência do PG?

OBJETIVOS

Objetivo primário Comparar a eficácia clínica do tratamento com HBO além do tratamento regular padrão de feridas e tratamento anti-inflamatório em pacientes com PG, com o tempo para fechamento da ferida como desfecho primário, usando ferramentas de medição de feridas fotográficas 2D e 3D objetivas e validadas. Os controles serão tratados com tratamento regular de feridas e tratamento anti-inflamatório.

Objetivos secundários

• Alterações em marcadores de inflamação, expressão de mRNA em microbiópsias em bordas de feridas.
• Alterações nos níveis mitocondriais de O2
• O número de neutrófilos ativados no sangue venoso periférico.
• Avaliar o efeito da OHB na redução da dor (escore NRS).
• Avaliar o efeito da OHB na qualidade de vida relacionada à saúde (WOUND-Q).
• Avaliar a prevalência de recorrência de PG em pacientes tratados com e sem OHB adjuvante.

POPULAÇÃO DO ESTUDO População (base) Inclusão de pacientes com diagnóstico confirmado de ferida de pioderma gangrenoso, refratária ao tratamento padrão de feridas e tratamento sistêmico anti-inflamatório. Esses pacientes serão recrutados no ambulatório do departamento de dermatologia, imunologia clínica ou reumatologia do Erasmus Medical Center Rotterdam e hospitais gerais periféricos afiliados. O número planejado de 15 pacientes para tratamento hiperbárico e 15 controles pode ser recrutado em clínicas externas, dada a população de referência que atende de 5 a 10 pacientes por ano por departamento dermatológico e encaminhado ao ErasmusMC para acompanhamento posterior. Os pacientes que desejam participar, mas recusam o tratamento hiperbárico, servirão como grupo de controle.

Critério de inclusão

Para ser elegível para participar deste estudo, um sujeito deve atender a todos os seguintes critérios:

• Consenso confirmado sobre o diagnóstico de pioderma gangrenoso por especialista de referência, investigador principal e coordenador (dermatologista, imunologista clínico ou reumatologista com base no PARACELSUS e no escore Delphi).
• Resposta insatisfatória após seis semanas de tratamento padrão combinado de feridas e prednisona sistêmica e/ou outra terapia anti-inflamatória.
• Apto para oxigenoterapia hiperbárica conforme avaliação do médico hiperbárico.
• Idade ≥18 anos no início do estudo
• Todos os gêneros
• Capaz e disposto a dar consentimento informado por escrito e a cumprir os requisitos do estudo.

Critério de exclusão

Um indivíduo em potencial que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

• Barreira de língua
• Incapaz de dar consentimento informado ou de cumprir o protocolo do estudo
• Gravidez

Cálculo do tamanho da amostra O desfecho primário é definido como a fração de pacientes com cicatrização completa da ferida em três meses. Supondo que seja 0,2 no grupo controle e 0,7 no grupo experimental. Fixando o tamanho do teste em 0,05, os investigadores precisam de 15 pacientes no grupo OHB e 15 pacientes no grupo controle. No total, os investigadores precisam de 30 sujeitos para atingir um poder de 80%.

Produto/tratamento em investigação Oxigenoterapia hiperbárica: os indivíduos serão colocados na câmara hiperbárica e respirarão ar ambiente ou oxigênio a 100% por meio de uma máscara sem reinalação após o tanque ser pressurizado a 2,4-2,5 ATA. A duração deste protocolo (total de 80 minutos de respiração 100% oxigênio com pausas de 5 minutos em ar normal, tempo total da sessão: 110 minutos). Este regime HBOT é semelhante ao protocolo clínico HBOT normal na Holanda e, portanto, permanece bem dentro dos limites de não descompressão e toxicidade de oxigênio. Os pacientes alocados para o grupo de intervenção receberão 30 sessões de OHB, excluindo o fim de semana adjuvante ao tratamento padrão. Para não interromper a indução dos efeitos antiinflamatórios e cicatrizantes (que ocorrem no início do tratamento): se o paciente, por qualquer motivo, faltar a mais de 2 sessões nas primeiras quatro semanas, o regime de tratamento será reiniciado a partir do começo.

O tratamento hiperbárico ocorre em qualquer uma das seguintes instalações hiperbáricas, se for mais próxima para os pacientes:

- Da Vinci Clinics Holanda: Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort ou Geldrop

Neste ensaio, o oxigênio será utilizado em condições hiperbáricas. Além disso, será administrado oxigênio a 100%. Ambos podem ser oxigênio preservado criogênico ou oxigênio comprimido.

Resumo dos achados de estudos não clínicos Para o escopo deste estudo, os achados de estudos não clínicos não são relevantes, uma vez que a OHB já está amplamente implementada em humanos e estudos clínicos estão disponíveis.

Resumo dos achados dos estudos clínicos OHB tem vários mecanismos de ação: melhora a oxigenação dos tecidos; inibe a reação pró-inflamatória pela redução de citocinas; melhora a neovascularização; tem um efeito bacteriostático sobre bactérias anaeróbicas e estimula células-tronco e fatores de crescimento. Existem 14 indicações de OHB aprovadas pelo SUS, incluindo tratamento de embolia gasosa ou gasosa, insuficiências arteriais, envenenamento por monóxido de carbono e gangrena gasosa.

Uma compreensão mais profunda do papel do oxigênio foi fornecida por Kaelin, Ratcliffe e Semenza, que descobriram como as células podem sentir e se adaptar à mudança na disponibilidade de oxigênio (pelo qual receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2019). Eles identificaram a maquinaria molecular que regula a atividade dos genes em resposta a níveis variados de oxigênio.

Resumo dos riscos e benefícios conhecidos e potenciais

Riscos: a OHB pode causar barotrauma do ouvido médio e do seio, miopia e convulsões epilépticas; consulte a análise de risco estruturada.

Benefícios: os pacientes podem se beneficiar desse tratamento em termos de tempo de cicatrização mais rápido, redução da dor, melhora da saúde e qualidade de vida.

Descrição e justificação da via de administração e dosagem O tratamento hiperbárico consistirá em 30 tratamentos diários (6 semanas, excluindo os fins-de-semana), respirando oxigénio a 100% a uma pressão de 2,4 - 2,5 atmosferas absolutas (ATA). A cada 20 minutos será implementado um freio a ar, onde os pacientes respiram apenas o ar ambiente. A duração total de um tratamento é de 110 minutos. Isso reduz os riscos de toxicidade do oxigênio.

Dosagens, modificações de dosagem e modo de administração Dependendo dos protocolos locais, os pacientes respirarão 110 minutos de OHB sob 2,4-2,5 ATA. O número total de sessões será de 30.

6.7 Preparação e rotulagem do Medicamento Experimental Todos os centros devem registrar os certificados de qualidade do oxigênio utilizado para os pacientes incluídos no ensaio.

Prestação de contas do medicamento O envio, recebimento, disposição, devolução e destruição do oxigênio não serão afetados por este estudo. Todos os centros de OHB já devem registrar os certificados de qualidade do oxigênio usado para os pacientes incluídos no estudo.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

Todos os parâmetros serão avaliados para uma significância bicaudal de p < 0,05.

Parâmetro(s) primário(s) do estudo O desfecho primário deste estudo é o tempo para o fechamento da ferida, que representa uma variável (semi) contínua e será analisado com o teste não paramétrico Wilcoxon de classificação sinalizada. As diferenças no tempo de cicatrização da ferida entre o grupo HBO e o grupo controle serão analisadas usando o teste t não pareado ou o teste U de Mann-Whitney.

Parâmetro(s) de estudo secundário(s) Diferenças em variáveis ​​(semi-)contínuas antes e depois do tratamento, como resultados relatados pelo paciente (escores NRS, WOUND-Q), citocina-mRNA em biópsias de feridas, achados laboratoriais de sangue venoso (neutrófilos, leucócitos e PCR), serão analisados ​​com o teste não paramétrico Wilcoxon dos postos sinalizados. Para diferenças entre o grupo HBO e o grupo controle, será usado o teste t não pareado ou o teste U de Mann-Whitney.

Outros parâmetros do estudo As características do paciente e os dados demográficos medidos na linha de base serão apresentados com dados contínuos como média ± DP e dados categóricos como número (%) e analisados ​​usando estatísticas descritivas. As diferenças nas características basais entre os grupos (intervenção e controle) serão avaliadas e incluídas na interpretação dos resultados.

Análise interina Nenhuma análise interina será feita.