괴저성 농피증에 대한 고압 산소 요법 (HOTPANTS)

서론 및 이론적 근거

괴저성 농피증(PG)

배경 정보 괴저성 농피증(PG)은 고통스러운 만성 및 재발성 피부 궤양과 괴사경계를 동반한 다양한 과정을 포함하는 다양한 임상 증상을 특징으로 하는 희귀하고 흔하지 않은 자가염증성 호중구성 피부병입니다. PG는 전체 유병률이 100,000명당 5-10명이며 일반 인구에 비해 사망률이 높습니다. 그것의 병리 생리학은 복잡하고 완전히 이해되지 않습니다. PG는 모든 연령의 남녀 환자에게 동일하게 영향을 미치지만, 여성 우세도 보고되었으며 20세에서 50세 사이에 가장 많이 발생합니다. 다리가 가장 일반적으로 영향을 받지만 머리, 몸통 및 목의 침범은 소아에서 드물지 않은 반면, 생식기 및 항문 주위 부위의 침범은 유아뿐만 아니라 성인에서도 보고되었습니다. 궤양성(A), 수포성(B), 농포성(C), 식물성(D)(채식성 농포염), 장루 주위, 약물 유발 및 수술 후 PG(E)를 포함하여 PG의 여러 아형이 있습니다.

경미한 외상 후 발생하는 피부 손상의 과장인 이상증은 PG 환자의 1/3에서 나타나며 장루 주위 및 수술 후 PG(PSPG)에 기여할 수 있습니다. PSPG는 수술 부위에서 발생하며, 유방, 흉부 또는 심장 흉부 수술 후 가장 일반적으로 보고됩니다. PG는 명확한 검사실 또는 조직병리학적 진단 기준이 없기 때문에 "임상 특징 배제 진단"으로 간주되어 자주 오진됩니다.

병태생리학 PG의 병태생리학은 이질적인 질병 제시 및 경과를 초래하는 다중 경로의 관여와 함께 복잡한 염증 반응 패턴을 나타냅니다. PG의 과정은 상대적으로 나태한 것부터 공격적인 것까지 또는 전격적인 것부터 치명적인 것까지 다양할 수 있습니다. 선천성 및 후천성 면역 조절 장애, 유전적 변이, 호중구성 이상과 관련된 것이 설명되었습니다. PG는 염증성 장 질환(크론병과 궤양성 대장염 모두), 류마티스 관절염, 화농성 한선염, 혈청 음성 관절염, 자가면역 간염, 파라단백혈증, 특히 IgA 및 (호중구성) 악성 종양을 포함한 혈액 장애와 같은 다른 호중구 또는 염증성 장애와 관련이 있습니다. 급성 및 만성 골수성 백혈병과 같은. 또한 화농성 괴저성 농피증 여드름(PAPA), 농피성 여드름 화농성 한선염(PASH), 화농성 관절염 화농성 한선염(PAPASH) 및 농피성 궤양성 대장염(PAC)과 같은 희귀 유전 질환과의 연관성도 있습니다.3,7 -10 PG 병변에서 높은 수준의 염증 매개체가 발견되었으며, 이는 병리학적 염증 과정을 암시합니다. PG 병변은 IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, 매트릭스 메탈로프로테이나제, 내피 및 백혈구 선택합니다. 적응 시스템에서 T 조절 세포와 Th17 세포 사이의 비율은 PG 병변에서 감소하는 것으로 밝혀졌습니다. 면역 조절 장애의 시작 트리거와 면역 체계의 추가 기여 요소를 포함하여 아직 알려지지 않은 몇 가지 요인이 있습니다.

진단 PG에 대한 별도의 진단 도구가 2004년 Su et al, 2018년 Maverakis et al, 2019년 Jockenhöfer에 의해 발표되었습니다. 이러한 도구에는 PG 진단 확률에 대한 주요 및 부 기준이 포함됩니다. 다른 진단 또는 특히 아직 진단되지 않은 관련 질병을 배제하기 위해 생검, 배양, ANCA 검사와 같은 혈액 검사가 필요합니다. PG는 진단과 관리 모두에 어려움이 있으며 치료는 궤양을 유발하는 관련 염증을 줄이는 방향으로 진행됩니다. 이 전향적 실용 시험에서는 PARACELSUS와 Delphi 기준을 모두 사용하여 괴저성 농피증의 진단을 확인합니다(부록 1. PARACELSUS 약어 및 기준)

치료 치료의 선택은 병변의 위치, 수, 크기, 피부 외 침범, 관련 질병의 존재, 질병의 공격성, 비용 또는 상환 가능성, 치료의 부작용 등 다양한 요인에 따라 달라집니다. 환자 동반 질환 및 선호도. 치료에는 일반적인 방법의 생활 습관 변화, 고급 상처 치료, 강력한 국소 코르티코스테로이드와 같은 국소 요법, 코르티코스테로이드를 사용한 전신 요법 및 항-TNF, 항-IL-1 또는 항-IL-12/23과 같은 표적 요법이 포함됩니다(그림 3 및 4). .항-TNF 생물학적 제제로 치료받은 환자의 평균 상처 치유 시간은 86.1일이며, 시클로스포린 또는 프레드니솔론으로 치료받은 환자의 47%는 평균 상처 치유 시간이 168일입니다.

고압 산소 요법 고압 산소 요법은 정상보다 높은 대기압(일반적으로 2.0-2.5 절대 기압(ATA))에서 100% 산소를 호흡하는 안전한 치료 절차입니다. 폐에 100% 산소를 공급하면 혈장 및 조직 산소 수치가 증가하고 저산소증이 감소합니다. HBOT는 일반적으로 감압병, 일산화탄소 중독, 동맥 가스 색전증, 괴사성 연조직 감염, 만성 상처가 있거나 없는 후기 방사선 손상, 당뇨병성(발) 궤양 및 허혈을 동반한 심각한 다발성 외상의 치료에 사용됩니다. 그림 5는 네덜란드의 여러 장소에서 제공되는 표준 고압 치료의 예입니다. 10분 동안 압박 후 환자는 2.4-2.5 ATA에서 5분 동안 3개의 에어브레이크(21% O2)로 75분(4회 20분) 100% O2를 받은 다음 0.3 ATA까지 감압의 첫 번째 부분으로 10분 감압을 받습니다. 100% 산소로 보통 7분이 소요됩니다. 마지막 0.3 ATA는 공기로 압축 해제됩니다. 총 1회의 고압산소 세션은 110분 동안 지속됩니다.

HBOT 메커니즘 HBOT로 증가된 혈장 및 조직 산소 수준은 허혈 상황 및 구획 증후군에서 염증 및 미세 순환 장애의 치유에 유용합니다. HBO는 저산소증 유발 인자(HIF) 및 헴-옥시게나제(HO)와 같은 신호 경로를 변경하는 것으로 나타났으며 둘 다 저산소증 및 상처 복구에 대한 문제 반응에 관여합니다.21-23 또한 일반적으로 산화 스트레스는 줄기세포 동원에 역할을 하고 상처 치유를 촉진하는 것으로 알려져 있다. HBOT는 (신)혈관신생 및 세포 증식을 향상시켜 육아 조직을 형성하고 상처 치유를 개선합니다.

HBOT의 항염증 효과는 조직 손상 및 감염 발생을 줄이는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었습니다. HBOT는 성장 인자의 과발현과 전염증성 사이토카인의 하향 조절을 유도하여 이후에 면역 반응을 감소시킵니다. HBOT 동안 증가된 산소 수준은 인터페론-감마와 같은 다양한 사이토카인, IL-1, IL-6 및 TNF와 같은 전염증성 사이토카인의 억제, CD4:CD8 T의 일시적인 감소와 같은 세포 효과를 유발하는 것으로 입증되었습니다. 세포 비율, 혈청 가용성 IL-2 수용체(sIL-2R) 수준의 감소, 혈장 피브로넥틴의 증가, IL-10의 현저한 상승, TGFβ-경로의 억제 및 미토콘드리아 경로에 의한 림프구 아폽토시스의 유도. 요컨대, HBOT는 여러 경로에 걸쳐 항염증 프로그램을 유도합니다.

이론적 근거 괴저성 농피증의 표준 고급 상처 치료는 국소 및 전신 치료로 구성됩니다. 상처 악화 위험이 높기 때문에 괴저성 농피증에서 공격적인 외과적 괴사조직 제거술은 피해야 합니다. 앞서 언급한 병용 요법은 보조 HBOT를 포함하거나 포함하지 않는 사례 보고서에 설명되어 있습니다. 바 등. HBOT로 괴저성 농피증의 성공적인 치료를 보고한 것은 1972년에 처음이었습니다. 몇몇 다른 사례 보고서에서 난치성 괴저성 농피증의 경우 추가 HBOT가 탁월한 반응을 보였습니다. 완화되기 전에 필요한 HBOT의 평균 세션 수는 각각 총 29회와 31회였으며 범위는 11에서 86까지였습니다. 괴저성 농피증은 자가 염증성 질환이며 대부분 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 M. Crohn 둘 다)과 같은 다른 자가 염증성 질환과 관련이 있기 때문에 증례 보고 및 시리즈는 평균 상처 치유와 함께 보조 HBOT로 좋은 반응을 보입니다. 40,25일의 시간(10~90일 범위의 5,75주).

만성 궤양의 세포 및 사이토카인 수준에서 HBOT의 항염증 기전은 난치성 괴저성 농피증의 보조 HBO 치료 성공의 핵심일 가능성이 큽니다. TNF, IL-1, IL-6과 같은 전염증성 사이토카인 억제, MMP 감소, 호중구 활성화 및 T 세포 하위 집합 감소와 같은 위에서 언급한 HBOT의 메커니즘을 기반으로 연구자들은 HBOT가 다음과 같은 긍정적인 영향을 미칠 수 있다고 가정합니다. 괴저성 농피증. 임상 반응 외에도 우리가 제안한 시험은 괴저성 농피증의 상처 치유, 통증 및 PROM에 대한 HBOT 유무에 관계없이 고급 상처 치료의 효과 및 분자 작용 방식을 전향적 코호트에서 평가할 것입니다.

가설 여러 사례 보고를 기반으로 상처 치유 시간에 대한 HBOT의 긍정적인 효과가 예상됩니다.

HBOT로 상처 치유 시간을 크게 단축하면 비싼 입원 및 TNF 억제제와 같은 3차 약물 사용을 줄일 수 있습니다.

HBOT는 국소 PG 염증에 항염 효과를 발휘합니다. HBOT는 PG의 재발을 방지합니까?

목표

1차 목표 검증되고 객관적인 2D 및 3D 사진 상처 측정 도구를 사용하여 상처 봉합까지의 시간을 1차 결과로 하여 PG 환자의 표준 정규 상처 치료 및 항염증 치료 외에 HBO 치료의 임상 효능을 비교합니다. 컨트롤은 정기적인 상처 관리 및 항염증 치료로 치료됩니다.

보조 목표

• 염증 마커의 변화, 상처 가장자리의 미세 생검에서 mRNA 발현.
• 미토콘드리아 O2 수준의 변화
• 말초 정맥혈에서 활성화된 호중구의 수.
• 통증 감소에 대한 HBOT의 효과를 평가하기 위해(NRS 점수).
• HBOT가 건강 관련 삶의 질(WOUND-Q)에 미치는 영향을 평가합니다.
• 보조 HBOT를 사용하거나 사용하지 않고 치료받은 환자에서 PG 재발의 유병률을 평가합니다.

연구 집단 모집단(기본) 표준 상처 치료 및 항염증 전신 치료에 불응성인 괴저성 농피증 상처 진단이 확인된 환자를 포함합니다. 이 환자들은 로테르담 에라스무스 메디컬 센터(Erasmus Medical Center Rotterdam) 및 부속 말초 종합병원의 피부과, 임상면역학 또는 류머티즘과의 외래 진료소에서 모집됩니다. 피부과당 연간 5-10명의 환자를 보고 추가 후속 조치를 위해 ErasmusMC에 의뢰한 추천 모집단을 고려하여 고압 치료를 위한 계획된 15명의 환자와 15명의 대조군을 외부 클리닉에서 모집할 수 있습니다. 참여를 원하지만 고압 요법을 거부하는 환자는 대조군 역할을 합니다.

포함 기준

이 연구에 참여할 자격이 있으려면 피험자가 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.

• 전문의, 주임 및 조정 조사자(피부과 전문의, 임상 면역학자 또는 류마티스 전문의, PARACELSUS 및 Delphi 점수 기반)를 의뢰하여 괴저성 농피증 진단에 대한 합의를 확인했습니다.
• 6주간의 표준 상처 치료와 전신 프레드니손 및/또는 기타 항염증 요법을 결합한 후 불만족스러운 반응.
• 고압 의사의 평가에 따라 고압 산소 요법에 적합합니다.
• 기준선에서 연령 ≥18세
• 모든 성별
• 서면 동의서를 제공하고 연구 요건을 준수할 수 있고 의향이 있습니다.

제외 기준

다음 기준 중 하나를 충족하는 잠재적 피험자는 본 연구 참여에서 제외됩니다.

• 언어의 장벽
• 정보에 입각한 동의를 하거나 시험 프로토콜을 준수할 수 없음
• 임신

샘플 크기 계산 1차 결과는 3개월에 상처가 완전히 치유된 환자의 비율로 정의됩니다. 이것을 대조군에서는 0.2, 실험군에서는 0.7이라고 가정한다. 테스트 크기를 0.05로 고정하면 조사자는 HBOT 그룹에 15명의 환자와 대조군에 15명의 환자가 필요합니다. 총 조사자는 80%의 검정력을 달성하기 위해 30명의 피험자가 필요합니다.

조사 제품/치료 고압산소 요법: 피험자는 탱크가 2.4-2.5 ATA로 가압된 후 비재호흡 마스크를 통해 고압산소와 호흡실 공기 또는 100% 산소에 배치됩니다. 이 프로토콜의 지속 시간(총 80분 동안 100% 산소 호흡과 5분 휴식, 총 세션 시간: 110분). 이 HBOT 요법은 네덜란드의 정상적인 임상 HBO 프로토콜과 유사하므로 무감압 및 산소 독성 한계 내에서 잘 유지됩니다. 개입 그룹에 할당된 환자는 표준 치료에 대한 주말 보조를 제외하고 30회의 HBOT 세션을 받게 됩니다. 항염증 및 상처 치유 효과(치료 시작 시 발생)의 유도를 방해하지 않기 위해: 어떤 이유로든 환자가 처음 4주 동안 2회 이상 세션을 놓친 경우 치료 요법은 처음부터 다시 시작됩니다. 시작.

고압 치료는 환자에게 더 가까운 경우 다음 고압 시설 중 하나에서 이루어집니다.

- 네덜란드 Da Vinci Clinics: Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort 또는 Geldrop

이 실험에서 산소는 고압 조건에서 사용됩니다. 또한 100% 산소를 투여합니다. 둘 다 극저온 보존 산소 또는 압축 산소일 수 있습니다.

비임상 연구 결과 요약 이 연구의 범위와 관련하여 비임상 연구 결과는 관련이 없습니다. HBOT가 이미 인간에게 널리 시행되고 있고 임상 연구가 가능하기 때문입니다.

임상 연구 결과 요약 HBOT에는 다양한 작용 메커니즘이 있습니다. 사이토카인을 감소시켜 전 염증 반응을 억제합니다. 신혈관 형성을 개선하고; 혐기성 박테리아에 대한 정균 효과가 있으며 줄기 세포와 성장 인자를 자극합니다. 공기 또는 가스 색전증, 동맥 기능 부전, 일산화탄소 중독 및 가스 괴저의 치료를 포함하여 UHMS에서 승인한 HBOT의 14가지 징후가 있습니다.

세포가 변화하는 산소 가용성을 감지하고 적응할 수 있는 방법을 발견한 Kaelin, Ratcliffe 및 Semenza는 산소의 역할에 대한 더 깊은 이해를 제공했습니다(2019년 노벨 생리의학상을 수상함). 그들은 다양한 수준의 산소에 반응하여 유전자의 활동을 조절하는 분자 기계를 확인했습니다.

알려지거나 잠재적인 위험과 이점 요약

위험: HBOT는 중이 및 부비동 기압상해, 근시 및 간질 발작을 유발할 수 있습니다. 구조화된 위험 분석을 참조하십시오.

이점: 환자는 상처 치유 시간 단축, 통증 감소, 건강 및 삶의 질 향상 측면에서 잠재적으로 이 치료의 이점을 얻을 수 있습니다.

투여 경로 및 용량에 대한 설명 및 타당성 Hyperbaric 치료는 2.4 - 2.5 절대 기압(ATA)의 압력에서 100% 산소를 호흡하는 30일 치료(6주, 주말 제외)로 구성됩니다. 20분마다 환자가 실내 공기만 호흡하는 에어 브레이크가 실행됩니다. 1회 시술 총 소요시간은 110분입니다. 이것은 산소 독성의 위험을 줄입니다.

용량, 용량 수정 및 투여 방법 현지 프로토콜에 따라 환자는 2.4-2.5 ATA에서 110분 동안 HBOT를 호흡합니다. 총 세션 수는 30회입니다.

6.7 시험용 의약품 준비 및 표시 모든 센터는 시험에 포함된 환자에게 사용된 산소의 품질 인증서를 기록해야 합니다.

약물 책임 산소의 운송, 수령, 처분, 반환 및 파괴는 이 연구의 영향을 받지 않습니다. 모든 HBOT 센터는 이미 시험에 포함된 환자에게 사용된 산소의 품질 인증서를 기록해야 합니다.

통계 분석

모든 매개변수는 p < 0,05의 양측 유의성에 대해 평가됩니다.

1차 연구 매개변수 이 시험의 1차 종점은 (반) 연속 변수를 나타내는 상처 봉합까지의 시간이며 비모수 Wilcoxon 부호 순위 테스트로 분석됩니다. HBO 그룹과 대조군 사이의 상처 치유 시간의 차이는 짝이 없는 t-테스트 또는 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 분석됩니다.

2차 연구 매개변수 환자가 보고한 결과(NRS 점수, WOUND-Q), 상처 생검의 사이토카인-mRNA, 실험실 정맥혈 소견(호중구, 백혈구 및 CRP)는 비모수 Wilcoxon 부호 순위 테스트로 분석됩니다. HBO 그룹과 대조군 사이의 차이점에 대해 짝이 없는 t-테스트 또는 Mann-Whitney U 테스트가 사용됩니다.

기타 연구 매개변수 기준선에서 측정된 환자 특성 및 인구통계학적 데이터는 평균 ± SD로 연속 데이터로, 숫자(%)로 범주 데이터로 표시되고 기술 통계를 사용하여 분석됩니다. 그룹(개입 및 제어) 간의 기본 특성의 차이를 평가하고 결과 해석에 포함합니다.

중간 분석 중간 분석은 수행되지 않습니다.