Ossigenoterapia iperbarica per il pioderma gangrenoso (HOTPANTS)

INTRODUZIONE E RAZIONALE

Pioderma gangrenoso (PG)

Informazioni di base Il pioderma gangrenoso (PG) è una dermatosi neutrofila autoinfiammatoria rara e non comune caratterizzata da uno spettro di presentazioni cliniche che includono ulcere cutanee croniche e ricorrenti dolorose con un bordo necrolitico con decorso variabile. La PG ha una prevalenza complessiva da 5 a 10 per 100.000 individui e un tasso di mortalità maggiore rispetto alla popolazione generale. La sua fisiopatologia è complessa e non completamente compresa. La PG colpisce pazienti di entrambi i sessi allo stesso modo e di qualsiasi età, sebbene sia stata segnalata anche una predominanza femminile, con un picco di incidenza tra i 20 ei 50 anni. Le gambe sono più comunemente colpite, ma il coinvolgimento della testa, del tronco e del collo non è raro nei bambini, mentre il coinvolgimento dell'area genitale e perianale è stato riportato anche negli adulti e nei neonati. Esistono molteplici sottotipi di PG, tra cui PG ulcerosa (A), bollosa (B), pustolosa (C), vegetativa (D) (piostomatite vegetale), peristomale, indotta da farmaci e post-chirurgica (E).

La patergia, un'esagerazione delle lesioni cutanee che si verificano dopo un trauma minore, è osservata in un terzo dei pazienti con PG e può contribuire alla PG peristomale e post-chirurgica (PSPG). PSPG si verifica nel sito dell'intervento chirurgico, più comunemente riportato dopo chirurgia mammaria, toracica o cardiotoracica. La PG è considerata una "diagnosi di esclusione delle caratteristiche cliniche" a causa della mancanza di criteri diagnostici definitivi di laboratorio o istopatologici ed è quindi spesso diagnosticata erroneamente.

Fisiopatologia La fisiopatologia della PG rappresenta un complesso modello di reazione infiammatoria con il coinvolgimento di più percorsi che si traduce in una presentazione e un decorso eterogenei della malattia. Il decorso della PG può variare da relativamente indolente ad aggressivo o da fulminante a fatale. È stato descritto il coinvolgimento di disregolazione immunitaria innata e adattativa, varianti genetiche e anomalie neutrofile. La PG è associata ad altri disturbi neutrofili o infiammatori come la malattia infiammatoria intestinale (sia morbo di Crohn che colite ulcerosa), artrite reumatoide, idrosadenite suppurativa, artrite sieronegativa, epatite autoimmune e disturbi ematologici, tra cui paraproteinemia, in particolare IgA e tumori maligni (neutrofili) come la leucemia mieloide acuta e cronica. Ci sono anche associazioni con malattie genetiche rare con pioderma gangrenoso rispettivamente artrite piogenica piodermite acne (PAPA), piodermite acne suppurativa idrosadenite (PASH), artrite piodermite piodermite acne suppurativa idrosadenite (PAPASH) e piodermite acne colite ulcerosa (PAC). -10 Livelli elevati di mediatori dell'infiammazione sono stati trovati nelle lesioni del PG, suggerendo un processo infiammatorio patologico. Le lesioni PG mostrano una significativa sovraespressione di citochine come IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, metalloproteinasi della matrice, endoteliali e leucociti- selectins. Nel sistema adattivo il rapporto tra cellule T regolatorie e cellule Th17 è risultato ridotto nelle lesioni PG. Ci sono ancora diversi fattori sconosciuti, tra cui l'innesco iniziale per la disregolazione immunitaria e componenti aggiuntivi che contribuiscono al sistema immunitario.

Diagnosi Strumenti diagnostici separati per PG sono stati pubblicati, tra gli altri, da Su et al nel 2004, Maverakis et al nel 2018 e da Jockenhöfer nel 2019. Questi strumenti includono criteri maggiori e minori per la probabilità della diagnosi di PG. Biopsia, colture, esami del sangue come il test per gli ANCA e altro sono necessari per escludere altre diagnosi o in particolare malattie correlate sottostanti non ancora diagnosticate. La PG è impegnativa sia per la diagnosi che per la gestione e il trattamento è diretto a ridurre l'infiammazione associata che porta all'ulcerazione. In questo studio prospettico pragmatico, saranno utilizzati sia i criteri PARACELSUS che i criteri Delphi per confermare la diagnosi di pioderma gangrenoso (Appendice 1. PARACELSUS acronimo e criteri

Trattamento La scelta del trattamento dipende da numerosi fattori, tra cui localizzazione della/e lesione/i, numero, dimensione, coinvolgimento extracutaneo, presenza di malattie associate, aggressività della malattia, costi o possibilità di rimborso ed effetti collaterali del trattamento, nonché comorbilità e preferenze del paziente. Il trattamento comprende misure generali, cambiamenti dello stile di vita, cura avanzata delle ferite, terapia topica come potenti corticosteroidi topici, terapia sistemica con corticosteroidi e terapia mirata come anti-TNF, anti-IL-1 o anti-IL-12/23 (Figura 3 e 4) Il tempo medio di guarigione della ferita nei pazienti trattati con farmaci biologici anti-TNF è di 86,1 giorni, rispetto a un tempo medio di guarigione della ferita di 168 giorni nel 47% dei pazienti trattati con ciclosporina o prednisolone.

Ossigenoterapia iperbarica L'ossigenoterapia iperbarica è una procedura di trattamento sicura che comporta la respirazione di ossigeno al 100% a una pressione atmosferica superiore al normale, solitamente 2,0-2,5 atmosfere assolute (ATA). Fornire il 100% di ossigeno ai polmoni porta ad un aumento dei livelli di ossigeno nel plasma e nei tessuti e diminuisce l'ipossia. L'HBOT è comunemente usato nel trattamento della malattia da decompressione, intossicazione da monossido di carbonio, embolia gassosa arteriosa, infezioni necrotizzanti dei tessuti molli, lesioni tardive da radiazioni con o senza ferite croniche, ulcere diabetiche (piede) e gravi traumi multipli con ischemia. La Figura 5 è un esempio di trattamento iperbarico standard somministrato in centri multilocali nei Paesi Bassi. Dopo la compressione per 10 minuti i pazienti riceveranno 75 minuti (4 volte 20 minuti) 100% O2 con 3 aerofreni (21% O2) di 5 minuti a 2,4-2,5 ATA, e poi 10 minuti di decompressione con la prima parte della decompressione fino a 0,3 ATA con il 100% di ossigeno, operazione che di solito richiede sette minuti. Gli ultimi 0,3 ATA saranno decompressi con aria. In totale una sessione iperbarica durerà 110 minuti.

Meccanismi dell'HBOT L'aumento dei livelli di ossigeno nel plasma e nei tessuti con l'HBOT è prezioso per la guarigione dei disturbi infiammatori e del microcircolo in circostanze ischemiche e nella sindrome compartimentale. È stato dimostrato che l'HBO altera le vie di segnalazione come il fattore indotto dall'ipossia (HIF) e l'eme-ossigenasi (HO), entrambi coinvolti nella risposta del problema all'ipossia e nella riparazione della ferita.21-23 Inoltre, in generale, è riconosciuto che lo stress ossidativo svolge un ruolo nella mobilizzazione delle cellule staminali e nel promuovere la guarigione delle ferite. L'HBOT migliora la (neo-) angiogenesi e la proliferazione cellulare, che si traduce nella formazione del tessuto di granulazione e nel conseguente miglioramento della guarigione delle ferite.

È stato riportato che gli effetti antinfiammatori dell'HBOT svolgono un ruolo chiave nella riduzione del danno tissutale e dello sviluppo di infezioni. L'HBOT induce la sovraespressione dei fattori di crescita e la down-regulation delle citochine pro-infiammatorie per ridurre successivamente le risposte immunitarie. È dimostrato che l'aumento dei livelli di ossigeno durante l'HBOT causa effetti cellulari come la soppressione di varie citochine come l'interferone-gamma, citochine pro-infiammatorie come IL-1, IL-6 e TNF, una diminuzione transitoria del CD4: CD8 T rapporto cellulare, riduzione dei livelli sierici del recettore IL-2 solubile (sIL-2R), aumento della fibronectina plasmatica, aumento significativo di IL-10, inibizione della via del TGFβ e induzione dell'apoptosi dei linfociti attraverso una via mitocondriale. In breve, l'HBOT induce un programma antinfiammatorio attraverso diversi percorsi.

Razionale La cura avanzata standard delle ferite nel pioderma gangrenoso consiste in trattamenti topici e sistemici. Lo sbrigliamento chirurgico aggressivo nel pioderma gangrenoso dovrebbe essere evitato, a causa dell'elevato rischio di aggravamento della ferita. Le suddette terapie combinate sono descritte in case report con o senza HBOT adiuvante. Barr et al. è stato il primo nel 1972 a segnalare il successo del trattamento del pioderma gangrenoso con HBOT. In molti altri casi clinici ulteriori HBOT hanno prodotto risposte eccellenti nei casi di pioderma gangrenoso refrattario. Il numero medio di sessioni di HBOT necessarie prima della remissione era rispettivamente di 29 e 31 in totale, con un range da 11 a 86. Poiché il pioderma gangrenoso è una malattia autoinfiammatoria e per lo più associata ad altri disturbi autoinfiammatori come l'artrite reumatoide e la malattia infiammatoria intestinale (sia colite ulcerosa che M. Crohn), i casi clinici e le serie mostrano una buona risposta con l'HBOT aggiuntivo con una media guarigione della ferita tempo di 40,25 giorni (5,75 settimane con un range da 10 a 90 giorni).

I meccanismi antinfiammatori dell'HBOT a livello cellulare e di citochine nelle ulcere croniche sono molto probabilmente la chiave di volta del successo del trattamento HBO adiuvante del pioderma gangrenoso refrattario. Sulla base dei meccanismi di HBOT sopra menzionati, come la soppressione delle citochine proinfiammatorie come TNF, IL-1, IL-6, la riduzione delle MMP, l'attivazione dei neutrofili e la riduzione dei sottogruppi di cellule T, i ricercatori ipotizzano che l'HBOT possa avere un effetto positivo su pioderma gangrenoso. Oltre alla risposta clinica, il nostro studio proposto valuterà in una coorte prospettica gli effetti e la modalità molecolare di azione della cura avanzata delle ferite con e senza HBOT sulla guarigione delle ferite, il dolore e i PROM nel pioderma gangrenoso.

Ipotesi Sulla base di diversi case report si prevede un effetto positivo dell'HBOT sul tempo di guarigione della ferita.

Un tempo di guarigione della ferita significativamente più breve con l'HBOT può ridurre l'uso costoso necessario dell'ospedalizzazione e dei farmaci di terza linea come gli inibitori del TNF.

L'HBOT esercita un effetto antinfiammatorio sull'infiammazione PG locale. L'HBOT previene le recidive di PG?

OBIETTIVI

Obiettivo primario Confrontare l'efficacia clinica del trattamento HBO in aggiunta alla normale cura standard delle ferite e al trattamento antinfiammatorio nei pazienti con PG, con il tempo alla chiusura della ferita come risultato primario, utilizzando strumenti di misurazione della ferita fotografici 2D e 3D oggettivi e convalidati. I controlli saranno trattati con regolare cura delle ferite e trattamento antinfiammatorio.

Obiettivi secondari

• Cambiamenti nei marcatori di infiammazione, espressione di mRNA nelle microbiopsie nei bordi della ferita.
• Alterazioni nei livelli mitocondriali di O2
• Il numero di neutrofili attivati ​​nel sangue venoso periferico.
• Valutare l'effetto dell'HBOT sulla riduzione del dolore (punteggio NRS).
• Valutare l'effetto dell'HBOT sulla qualità della vita correlata alla salute (WOUND-Q).
• Per valutare la prevalenza di recidiva di PG in pazienti trattati con e senza HBOT adiuvante.

POPOLAZIONE DELLO STUDIO Popolazione (base) Inclusione di pazienti con diagnosi confermata di ferita da pioderma gangrenoso, refrattaria alla cura standard della ferita e al trattamento sistemico antinfiammatorio. Questi pazienti saranno reclutati presso la clinica ambulatoriale del dipartimento di dermatologia, immunologia clinica o reumatologia dell'Erasmus Medical Center Rotterdam e degli ospedali generali periferici affiliati. Il numero pianificato di 15 pazienti per il trattamento iperbarico e 15 controlli può essere reclutato da cliniche esterne data la popolazione di riferimento che vede 5-10 pazienti all'anno per reparto dermatologico e indirizzata all'ErasmusMC per ulteriore follow-up. I pazienti che desiderano partecipare ma rifiutano il trattamento iperbarico fungeranno da gruppo di controllo.

Criterio di inclusione

Per poter partecipare a questo studio, un soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Consenso confermato sulla diagnosi di pioderma gangrenoso da parte dello specialista di riferimento, ricercatore principale e coordinatore (dermatologo, immunologo clinico o reumatologo basato su PARACELSUS e punteggio Delphi).
• Risposta insoddisfacente dopo sei settimane di trattamento standard combinato delle ferite e prednisone sistemico e/o altra terapia antinfiammatoria.
• Idoneo per l'ossigenoterapia iperbarica secondo la valutazione del medico iperbarico.
• Età ≥18 anni al basale
• Tutti i sessi
• In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare i requisiti dello studio.

Criteri di esclusione

Un potenziale soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

• Barriera linguistica
• Incapace di fornire il consenso informato o di rispettare il protocollo di sperimentazione
• Gravidanza

Calcolo della dimensione del campione L'outcome primario è definito come la frazione di pazienti con completa guarigione della ferita a tre mesi. Supponendo che questo sia 0,2 nel gruppo di controllo e 0,7 nel gruppo sperimentale. Fissando la dimensione del test a 0,05, gli investigatori hanno bisogno di 15 pazienti nel gruppo HBOT e 15 pazienti nel gruppo di controllo. In totale gli investigatori hanno bisogno di 30 soggetti per raggiungere una potenza dell'80%.

Prodotto/trattamento sperimentale Ossigenoterapia iperbarica: i soggetti verranno collocati nella camera iperbarica e respireranno aria della stanza o ossigeno al 100% attraverso una maschera antirespirazione dopo che la bombola è stata pressurizzata a 2,4-2,5 ATA. La durata di questo protocollo (totale di 80 minuti di respirazione di ossigeno al 100% con pause di 5 minuti in aria normale, tempo totale della sessione: 110 minuti). Questo regime HBOT è simile al normale protocollo HBO clinico nei Paesi Bassi e quindi rimane ben entro i limiti di non decompressione e tossicità dell'ossigeno. I pazienti assegnati al gruppo di intervento riceveranno 30 sessioni di HBOT escluso il fine settimana in aggiunta alle cure standard. Al fine di non interrompere l'induzione degli effetti antinfiammatori e cicatrizzanti (che si verificano all'inizio del trattamento): se i pazienti per qualsiasi motivo saltano più di 2 sedute nelle prime quattro settimane, il regime di trattamento sarà ripreso dal inizio.

Il trattamento iperbarico si svolge in una delle seguenti strutture iperbariche se questa sarà più vicina per i pazienti:

- Cliniche Da Vinci Paesi Bassi: Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort o Geldrop

In questa prova, l'ossigeno verrà utilizzato in condizioni iperbariche. Inoltre, verrà somministrato ossigeno al 100%. Entrambi possono essere ossigeno criogenico conservato o ossigeno compresso.

Sintesi dei risultati degli studi non clinici Per lo scopo di questo studio i risultati degli studi non clinici non sono rilevanti, poiché l'HBOT è già ampiamente implementato nell'uomo e sono disponibili studi clinici.

Sintesi dei risultati degli studi clinici L'HBOT ha una varietà di meccanismi d'azione: migliora l'ossigenazione dei tessuti; inibisce la reazione pro-infiammatoria riducendo le citochine; migliora la neovascolarizzazione; ha un effetto batteriostatico sui batteri anaerobi e stimola le cellule staminali e i fattori di crescita. Ci sono 14 indicazioni di HBOT approvate dall'UHMS, compreso il trattamento dell'embolia gassosa o gassosa, insufficienza arteriosa, avvelenamento da monossido di carbonio e cancrena gassosa.

Una comprensione più profonda del ruolo dell'ossigeno è stata fornita da Kaelin, Ratcliffe e Semenza, che hanno scoperto come le cellule possono percepire e adattarsi al cambiamento della disponibilità di ossigeno (per il quale hanno ricevuto il Premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 2019). Hanno identificato il meccanismo molecolare che regola l'attività dei geni in risposta a diversi livelli di ossigeno.

Sintesi dei rischi e dei benefici noti e potenziali

Rischi: HBOT potrebbe causare barotrauma dell'orecchio medio e del seno, miopia e crisi epilettiche; vedere l'analisi strutturata del rischio.

Benefici: i pazienti potrebbero potenzialmente beneficiare di questo trattamento in termini di tempi di guarigione delle ferite più rapidi, riduzione del dolore, miglioramento della salute e qualità della vita.

Descrizione e giustificazione della via di somministrazione e del dosaggio Il trattamento iperbarico consisterà in 30 trattamenti giornalieri (6 settimane, esclusi i fine settimana), respirando ossigeno al 100% a una pressione di 2,4 - 2,5 atmosfere assolute (ATA). Ogni 20 minuti verrà implementato un freno pneumatico, in cui i pazienti respireranno solo aria ambiente. La durata totale di un trattamento è di 110 minuti. Ciò riduce i rischi di tossicità dell'ossigeno.

Dosaggi, modifiche del dosaggio e metodo di somministrazione A seconda dei protocolli locali, i pazienti respireranno 110 minuti di HBOT sotto 2,4-2,5 ATA. Il numero totale di sessioni sarà 30.

6.7 Preparazione ed etichettatura del medicinale sperimentale Tutti i centri devono registrare i certificati di qualità dell'ossigeno utilizzato per i pazienti inclusi nella sperimentazione.

Responsabilità sui farmaci La spedizione, la ricezione, la disposizione, la restituzione e la distruzione dell'ossigeno non saranno interessate da questo studio. Tutti i centri HBOT devono già registrare i certificati di qualità dell'ossigeno utilizzato per i pazienti inclusi nella sperimentazione.

ANALISI STATISTICA

Tutti i parametri saranno valutati per una significatività a due code di p < 0,05.

Parametri primari dello studio L'endpoint primario di questo studio è il tempo alla chiusura della ferita che rappresenta una variabile (semi) continua e sarà analizzato con il Wilcoxon Signed rank test non parametrico. Le differenze nel tempo di guarigione della ferita tra il gruppo HBO e il gruppo di controllo saranno analizzate utilizzando il test t non appaiato o il test U di Mann-Whitney.

Parametri secondari dello studio Differenze nelle variabili (semi)continue prima e dopo il trattamento, come gli esiti riportati dal paziente (punteggi NRS, WOUND-Q), citochina-mRNA nelle biopsie della ferita, risultati del sangue venoso di laboratorio (neutrofili, leucociti e CRP), saranno analizzati con il Wilcoxon Signed rank test non parametrico. Per le differenze tra il gruppo HBO e il gruppo di controllo verrà utilizzato il test t non appaiato o il test U di Mann-Whitney.

Altri parametri dello studio Le caratteristiche del paziente e i dati demografici misurati al basale saranno presentati con dati continui come media ± SD e dati categorici come numero (%) e analizzati utilizzando statistiche descrittive. Le differenze nelle caratteristiche di base tra i gruppi (intervento e controllo) saranno valutate e incluse nell'interpretazione dei risultati.

Analisi intermedia Non sarà effettuata alcuna analisi intermedia.