Terapia de oxígeno hiperbárico para el pioderma gangrenoso (HOTPANTS)

INTRODUCCIÓN Y FUNDAMENTO

Pioderma gangrenoso (PG)

Información previa El pioderma gangrenoso (PG) es una dermatosis neutrofílica autoinflamatoria poco común y rara que se caracteriza por un espectro de presentaciones clínicas que incluyen úlceras cutáneas dolorosas crónicas y recurrentes con un borde necrolítico con cursos variables. El PG tiene una prevalencia global de 5 a 10 por cada 100.000 individuos y una mayor tasa de mortalidad en comparación con la población general. Su fisiopatología es compleja y no completamente conocida. El PG afecta por igual a pacientes de ambos sexos y de cualquier edad, aunque también se ha descrito predominio femenino, con un pico de incidencia entre los 20 y los 50 años. Las piernas son las más comúnmente afectadas, pero la afectación de la cabeza, el tronco y el cuello no es infrecuente en los niños, mientras que la afectación del área genital y perianal se ha informado en adultos y en bebés. Existen múltiples subtipos de PG, que incluyen ulcerativo (A), ampolloso (B), pustular (C), vegetativo (D) (piostomatitis vegetante), periestomal, inducido por fármacos y posquirúrgico (E).

La patergia, una exageración de la lesión de la piel que se produce después de un traumatismo menor, se observa en un tercio de los pacientes con PG y puede contribuir al PG periestomal y posquirúrgico (PSPG). El PSPG ocurre en el sitio de la cirugía, más comúnmente informado después de una cirugía de mama, tórax o cardiotorácica. El PG se considera un "diagnóstico de exclusión de características clínicas" debido a la falta de criterios diagnósticos histopatológicos o de laboratorio definitivos y, por lo tanto, con frecuencia se diagnostica erróneamente.

Fisiopatología La fisiopatología del PG representa un patrón de reacción inflamatoria compleja con participación de múltiples vías que da como resultado una presentación y curso heterogéneo de la enfermedad. El curso de PG puede variar de relativamente indolente a agresivo o fulminante a fatal. Se ha descrito la implicación de la desregulación inmunitaria innata y adaptativa, variantes genéticas y anomalías neutrofílicas. El PG se asocia con otros trastornos neutrofílicos o inflamatorios, como la enfermedad inflamatoria intestinal (tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ulcerosa), la artritis reumatoide, la hidradenitis supurativa, la artritis seronegativa, la hepatitis autoinmune y los trastornos hematológicos, incluida la paraproteinemia, especialmente IgA, y las neoplasias malignas (neutrofílicas). como la leucemia mielógena aguda y crónica. También hay asociaciones con trastornos genéticos raros con pioderma gangrenoso, respectivamente, artritis piógena, pioderma y acné (PAPA), pioderma, acné, hidradenitis supurativa (PASH), artritis piógena, pioderma, acné, hidradenitis supurativa (PAPASH), y pioderma, acné, colitis ulcerosa (PAC).3,7 -10 Se han encontrado niveles elevados de mediadores inflamatorios en lesiones de PG, lo que sugiere un proceso inflamatorio patológico. Las lesiones de PG muestran una sobreexpresión significativa de citoquinas como IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23, IL-36α, TNF, metaloproteinasas de la matriz, endoteliales y leucocitos. selectinas En el sistema adaptativo, se encontró que la relación entre las células T reguladoras y las células Th17 se redujo en las lesiones de PG. Todavía hay varios factores desconocidos, incluido el desencadenante inicial de la desregulación inmunitaria, así como componentes contribuyentes adicionales del sistema inmunitario.

Diagnóstico Se han publicado herramientas de diagnóstico separadas para PG, entre otros por Su et al en 2004, Maverakis et al en 2018 y por Jockenhöfer en 2019. Estas herramientas incluyen criterios mayores y menores para la probabilidad del diagnóstico de PG. La biopsia, los cultivos, los análisis de sangre, como las pruebas de ANCA, y más, son necesarios para excluir otros diagnósticos o, en particular, enfermedades relacionadas subyacentes aún no diagnosticadas. El PG es un desafío tanto para el diagnóstico como para el tratamiento, y el tratamiento está dirigido a reducir la inflamación asociada que conduce a la ulceración. En este ensayo pragmático prospectivo, tanto los criterios de PARACELSUS como los de Delphi se utilizarán para confirmar el diagnóstico de pioderma gangrenoso (Apéndice 1. Acrónimo y criterios de PARACELSUS

Tratamiento La elección del tratamiento depende de numerosos factores, incluyendo la ubicación de la(s) lesión(es), número, tamaño, afectación extracutánea, presencia de enfermedades asociadas, agresividad de la enfermedad, costes o posibilidades de reembolso y efectos secundarios del tratamiento, así como comorbilidades y preferencias de los pacientes. El tratamiento incluye medidas generales, cambios en el estilo de vida, cuidado avanzado de heridas, terapia tópica como corticosteroides tópicos potentes, terapia sistémica con corticosteroides y terapia dirigida como anti-TNF, anti-IL-1 o anti-IL-12/23 (Figura 3 y 4) El tiempo medio de cicatrización de heridas en pacientes tratados con productos biológicos anti-TNF es de 86,1 días, en comparación con un tiempo medio de cicatrización de heridas de 168 días en el 47 % de los pacientes tratados con ciclosporina o prednisolona.

Terapia de oxígeno hiperbárico La terapia de oxígeno hiperbárico es un procedimiento de tratamiento seguro que consiste en respirar oxígeno al 100% bajo una presión atmosférica más alta de lo normal, generalmente 2,0-2,5 atmósferas absolutas (ATA). La entrega de oxígeno al 100% a los pulmones conduce a un aumento del nivel de oxígeno en plasma y tejidos y disminuye la hipoxia. TOHB se usa comúnmente en el tratamiento de la enfermedad por descompresión, la intoxicación por monóxido de carbono, la embolia gaseosa arterial, las infecciones necrosantes de los tejidos blandos, la lesión tardía por radiación con o sin heridas crónicas, las úlceras diabéticas (del pie) y los traumatismos múltiples graves con isquemia. La Figura 5 es un ejemplo de tratamiento hiperbárico estándar administrado en centros multiplaza en los Países Bajos. Después de la compresión durante 10 minutos, los pacientes recibirán 75 minutos (4 veces 20 minutos) 100 % O2 con 3 frenos de aire (21 % O2) de 5 minutos a 2,4-2,5 ATA, y luego 10 minutos de descompresión con la primera parte de descompresión hasta 0,3 ATA con oxígeno al 100 %, lo que suele tardar siete minutos. Los últimos 0,3 ATA se descomprimirán con aire. En total una sesión hiperbárica durará 110 minutos.

Mecanismos de TOHB El aumento de los niveles de oxígeno en plasma y tejidos con TOHB es valioso para la curación de trastornos inflamatorios y microcirculatorios en circunstancias isquémicas y el síndrome compartimental. Se ha demostrado que HBO altera las vías de señalización, como el factor inducido por hipoxia (HIF) y la hemooxigenasa (HO), ambos involucrados en la respuesta del problema a la hipoxia y la reparación de heridas.21-23 Además, en general, se reconoce que el estrés oxidativo juega un papel en la movilización de células madre y promueve la cicatrización de heridas. HBOT mejora la (neo-)angiogénesis y la proliferación celular, lo que da como resultado la formación de tejido de granulación y la posterior mejora de la cicatrización de heridas.

Se ha informado que los efectos antiinflamatorios de TOHB juegan un papel clave en la reducción del daño tisular y el desarrollo de infecciones. HBOT induce la sobreexpresión de factores de crecimiento y la regulación negativa de citocinas proinflamatorias para reducir posteriormente las respuestas inmunitarias. Se ha demostrado que el aumento de los niveles de oxígeno durante TOHB causa efectos celulares como la supresión de varias citoquinas como el interferón-gamma, citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 y TNF, una disminución transitoria en la T CD4:CD8 proporción de células, la reducción de los niveles del receptor de IL-2 soluble en suero (sIL-2R), mejora de la fibronectina plasmática, elevación significativa de IL-10, inhibición de la vía TGFβ e inducción de la apoptosis de los linfocitos por una vía mitocondrial. En resumen, HBOT induce un programa antiinflamatorio a través de varias vías.

Justificación El cuidado avanzado estándar de heridas en el pioderma gangrenoso consiste en tratamientos tópicos y sistémicos. Debe evitarse el desbridamiento quirúrgico agresivo en el pioderma gangrenoso, debido al alto riesgo de agravamiento de la herida. Las terapias combinadas antes mencionadas se describen en informes de casos con o sin TOHB adyuvante. Barr et al. fue el primero en 1972 en informar el tratamiento exitoso del pioderma gangrenoso con TOHB. En varios otros informes de casos, TOHB adicional produjo excelentes respuestas en casos de pioderma gangrenoso refractario. El número medio de sesiones de TOHB necesarias antes de la remisión fue respectivamente 29 y 31 en total, con un rango de 11 a 86. Debido a que el pioderma gangrenoso es una enfermedad autoinflamatoria y se asocia principalmente con otros trastornos autoinflamatorios como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal (tanto colitis ulcerosa como M. Crohn), los informes de casos y las series muestran una buena respuesta con TOHB adyuvante con una cicatrización media de heridas. tiempo de 40,25 días (5,75 semanas con un rango de 10 a 90 días).

Los mecanismos antiinflamatorios de TOHB a nivel celular y de citocinas en las úlceras crónicas son probablemente la piedra angular del éxito del tratamiento adyuvante con TOHB del pioderma gangrenoso refractario. Con base en los mecanismos de TOHB mencionados anteriormente, como la supresión de citoquinas proinflamatorias como TNF, IL-1, IL-6, reducción de MMP, activación de neutrófilos y reducción de subconjuntos de células T, los investigadores plantean la hipótesis de que TOHB puede tener un efecto positivo en pioderma gangrenoso. Además de la respuesta clínica, nuestro ensayo propuesto evaluará en una cohorte prospectiva los efectos y el modo de acción molecular del cuidado avanzado de heridas con y sin TOHB sobre la cicatrización de heridas, el dolor y las RPM en el pioderma gangrenoso.

Hipótesis Basado en varios informes de casos, se espera un efecto positivo de TOHB en el tiempo de cicatrización de heridas.

Un tiempo de curación de heridas significativamente más corto con TOHB puede reducir el costoso uso necesario de hospitalización y medicamentos de tercera línea como los inhibidores de TNF.

TOHB ejerce un efecto antiinflamatorio sobre la inflamación local de PG. ¿La TOHB previene la recurrencia de PG?

OBJETIVOS

Objetivo principal Comparar la eficacia clínica del tratamiento con OHB además del cuidado regular estándar de heridas y el tratamiento antiinflamatorio en pacientes con PG, con el tiempo hasta el cierre de la herida como resultado primario, utilizando herramientas de medición de heridas fotográficas 2D y 3D objetivas y validadas. Los controles se tratarán con cuidado regular de heridas y tratamiento antiinflamatorio.

Objetivos secundarios

• Cambios en marcadores de inflamación, expresión de ARNm en microbiopsias en bordes de heridas.
• Alteraciones en los niveles de O2 mitocondrial
• El número de neutrófilos activados en sangre venosa periférica.
• Evaluar el efecto de TOHB sobre la reducción del dolor (puntuación NRS).
• Evaluar el efecto de TOHB sobre la calidad de vida relacionada con la salud (WOUND-Q).
• Evaluar la prevalencia de recurrencia de PG en pacientes tratados con y sin TOHB adyuvante.

POBLACIÓN DE ESTUDIO Población (base) Inclusión de pacientes con diagnóstico confirmado de herida por pioderma gangrenoso, refractaria al cuidado estándar de heridas y al tratamiento antiinflamatorio sistémico. Estos pacientes serán reclutados en la consulta externa del departamento de dermatología, inmunología clínica o reumatología en el Centro Médico Erasmus de Róterdam y hospitales generales periféricos afiliados. El número planificado de 15 pacientes para tratamiento hiperbárico y 15 controles se puede reclutar de clínicas externas dada la población de referencia que atiende de 5 a 10 pacientes por año por departamento dermatológico y se remite a ErasmusMC para un seguimiento adicional. Los pacientes que deseen participar pero rechacen el tratamiento hiperbárico servirán como grupo de control.

Criterios de inclusión

Para ser elegible para participar en este estudio, un sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios:

• Consenso confirmado sobre el diagnóstico de pioderma gangrenoso por el especialista de referencia, el investigador principal y coordinador (dermatólogo, inmunólogo clínico o reumatólogo según PARACELSUS y la puntuación Delphi).
• Respuesta insatisfactoria después de seis semanas de tratamiento estándar combinado de heridas y prednisona sistémica u otra terapia antiinflamatoria.
• Apto para la oxigenoterapia hiperbárica según la evaluación del médico hiperbárico.
• Edad ≥18 años al inicio
• Todos los géneros
• Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del estudio.

Criterio de exclusión

Un sujeto potencial que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluido de la participación en este estudio:

• Barrera del idioma
• Incapaz de dar su consentimiento informado o de cumplir con el protocolo del ensayo
• El embarazo

Cálculo del tamaño de la muestra El resultado primario se define como la fracción de pacientes con cicatrización completa de la herida a los tres meses. Suponiendo que este sea 0,2 en el grupo de control y 0,7 en el grupo experimental. Al fijar el tamaño de la prueba en 0,05, los investigadores necesitan 15 pacientes en el grupo TOHB y 15 pacientes en el grupo de control. En total, los investigadores necesitan 30 sujetos para lograr una potencia del 80%.

Producto/tratamiento en investigación Terapia con oxígeno hiperbárico: los sujetos se colocarán en la cámara hiperbárica y respirarán aire de la habitación u oxígeno al 100 % a través de una máscara de no reinhalación después de presurizar el tanque a 2,4-2,5 ATA. La duración de este protocolo (total de 80 minutos de respiración de oxígeno al 100 % con descansos de 5 minutos con aire normal, tiempo total de la sesión: 110 minutos). Este régimen de HBOT es similar al protocolo clínico normal de HBO en los Países Bajos y, por lo tanto, se mantiene dentro de los límites de toxicidad del oxígeno y sin descompresión. Los pacientes asignados al grupo de intervención recibirán 30 sesiones de TOHB, excluyendo el fin de semana complementario a la atención estándar. Para no interrumpir la inducción de los efectos antiinflamatorios y de cicatrización de heridas (que tienen lugar al inicio del tratamiento): si por cualquier motivo los pacientes pierden más de 2 sesiones en las primeras cuatro semanas, el régimen de tratamiento se reiniciará desde el principio. comienzo.

El tratamiento hiperbárico se lleva a cabo en cualquiera de las siguientes instalaciones hiperbáricas, si esto será más cercano para los pacientes:

- Clínicas Da Vinci Países Bajos: Rotterdam, Waalwijk, Arnhem, Hoogeveen, Amersfoort o Geldrop

En este ensayo, se utilizará oxígeno en condiciones hiperbáricas. Además, se administrará oxígeno al 100%. Ambos pueden ser oxígeno conservado criogénico u oxígeno comprimido.

Resumen de los hallazgos de los estudios no clínicos Para el alcance de este estudio, los hallazgos de los estudios no clínicos no son relevantes, ya que TOHB ya se implementa ampliamente en humanos y hay estudios clínicos disponibles.

Resumen de los hallazgos de los estudios clínicos TOHB tiene una variedad de mecanismos de acción: mejora la oxigenación de los tejidos; inhibe la reacción proinflamatoria al reducir las citocinas; mejora la neovascularización; tiene un efecto bacteriostático sobre las bacterias anaerobias y estimula las células madre y los factores de crecimiento. Hay 14 indicaciones de HBOT aprobadas por UHMS, incluido el tratamiento de embolia gaseosa o gaseosa, insuficiencias arteriales, intoxicación por monóxido de carbono y gangrena gaseosa.

Kaelin, Ratcliffe y Semenza proporcionaron una comprensión más profunda del papel del oxígeno, quienes descubrieron cómo las células pueden sentir y adaptarse a la disponibilidad cambiante de oxígeno (por lo que recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2019). Identificaron la maquinaria molecular que regula la actividad de los genes en respuesta a niveles variables de oxígeno.

Resumen de riesgos y beneficios conocidos y potenciales

Riesgos: TOHB podría causar barotrauma en el oído medio y los senos paranasales, miopía y ataques epilépticos; ver el análisis de riesgo estructurado.

Beneficios: los pacientes podrían beneficiarse potencialmente de este tratamiento en términos de un tiempo de curación de heridas más rápido, reducción del dolor, mejor salud y calidad de vida.

Descripción y justificación de la vía de administración y dosificación El tratamiento hiperbárico consistirá en 30 tratamientos diarios (6 semanas, excluyendo los fines de semana), respirando oxígeno al 100% a una presión de 2,4 - 2,5 atmósferas absolutas (ATA). Cada 20 minutos se implementará un freno de aire, donde los pacientes solo respiran aire ambiente. La duración total de un tratamiento es de 110 minutos. Esto reduce los riesgos de toxicidad por oxígeno.

Dosis, modificaciones de dosis y método de administración Según los protocolos locales, los pacientes respirarán 110 minutos de TOHB por debajo de 2,4-2,5 ATA. El número total de sesiones será de 30.

6.7 Preparación y etiquetado del Medicamento en Investigación Todos los centros deben registrar los certificados de calidad del oxígeno utilizado para los pacientes incluidos en el ensayo.

Responsabilidad sobre medicamentos El envío, la recepción, la disposición, la devolución y la destrucción del oxígeno no se verán afectados por este estudio. Todos los centros TOHB ya tienen que registrar los certificados de calidad del oxígeno utilizado para los pacientes incluidos en el ensayo.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Todos los parámetros se evaluarán para una significancia de dos colas de p < 0,05.

Parámetro(s) primario(s) del estudio El criterio principal de valoración de este ensayo es el tiempo hasta el cierre de la herida, que representa una variable (semi)continua y se analizará con la prueba no paramétrica de los rangos con signo de Wilcoxon. Las diferencias en el tiempo de cicatrización de heridas entre el grupo de HBO y el grupo de control se analizarán utilizando la prueba t no pareada o la prueba U de Mann-Whitney.

Parámetro(s) secundario(s) del estudio Diferencias en variables (semi)continuas antes y después del tratamiento, como los resultados informados por el paciente (puntajes NRS, WOUND-Q), ARNm de citoquinas en biopsias de heridas, resultados de sangre venosa de laboratorio (neutrófilos, leucocitos y PCR), se analizará con la prueba no paramétrica de rangos con signo de Wilcoxon. Para las diferencias entre el grupo HBO y el grupo control se utilizará la prueba t no pareada o la prueba U de Mann-Whitney.

Otros parámetros del estudio Las características de los pacientes y los datos demográficos medidos al inicio del estudio se presentarán con datos continuos como media ± DE y datos categóricos como número (%) y se analizarán mediante estadísticas descriptivas. Las diferencias en las características iniciales entre los grupos (intervención y control) se evaluarán e incluirán en la interpretación de los resultados.

Análisis intermedio No se realizará ningún análisis intermedio.