KRAS依存性難治性膵臓癌におけるデシタビンのテーラードドラッグリパーパス (ORIENTATE)
進行性、難治性、KRAS依存性膵管腺癌（PDAC）に対するデシタビン転用の活性を調査するための概念実証、バイオマーカー主導の第II相臨床試験：ORIENTATE試験
調査の概要
詳細な説明
研究の種類: 第 II 相研究、非盲検、多施設共同、単群、インターベンショナル、無作為化されていない 対象集団: 進行 (局所進行または転移)、治療前の PDAC 患者、少なくとも 1 回以上 2 回以下の段階で進行腫瘍がKRAS依存性サインを発現する全身療法の。
根拠。 背景: KRAS 遺伝子変異は PDAC の 95% で発生します。 PDAC の一般的な KRASG12V および KRASG12D 変異を標的とする阻害剤は、まだ臨床設定に達していません。 発癌性 KRAS 主導のシグネチャは、PDAC 癌モデルから派生しています。 これらに基づいて、発癌性 KRAS に高度に依存し、KRAS または KRAS 依存性表現型の直接ターゲティングが腫瘍増殖を減少させた KRAS 依存性腫瘍 (dKRAS) と呼ばれる PDAC のサブセットを特定することが可能です。 特に、KRAS 依存性はヌクレオチド代謝の再配線と関連しており、ピリミジン生合成の阻害は dKRAS PDAC 細胞の増殖を阻害するのに十分でした。 対照的に、KRAS 変異を保有しているが KRAS 依存性を示さない腫瘍は、抗 KRAS ターゲティングに対して耐性があります。
デシタビン (DEC) は、骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病の治療薬として FDA に承認されています。 重要なことに、DEC の第 I 相および第 II 相臨床試験では、固形腫瘍における DEC 単剤療法の第 II 相推奨用量 (RP2D) が定義されています。
仮説と理論的根拠: 前臨床研究では、DEC には細胞傷害活性があり、dKRAS PDAC の成長を阻害するのに対し、KRAS 非依存性 PDAC は反応しないことが示されています。 確かな前臨床研究と科学文献に基づいて、研究者の仮説は次のとおりです。 ii) 腫瘍の KRAS 依存性は、腫瘍生検の遺伝子発現シグネチャの分析に基づく計算スコアによって分析的に定義できます。 iii) これらの遺伝的スコアは、予後的価値を持つ可能性があります。 これらの仮説に基づいて、研究者は、高度で難治性の KRAS 依存性 PDAC に対する DEC リパーパシングの活動を調査するための概念実証、バイオマーカー主導の第 II 相臨床試験を提案しています。
目的: この試験の主な目的は、dKRAS 転移性 PDAC における DEC 抗腫瘍活性の概念実証を提供することです。
この試験の第 2 の目的は、治療前の高度な PDAC における分子的に調整されたアプローチの実現可能性を評価すること、および治療の安全性と忍容性、臨床的利益、生活の質への影響、および生存転帰を評価することです。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Milano、イタリア
- Irccs S. Raffaele - Milano
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Napoli、イタリア
- Istituto Nazionale Tumori Di Napoli Irccs Pascale
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Pisa、イタリア
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
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Rome、イタリア、00015
- Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
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Rome、イタリア
- Policlinico A. Gemelli E C.I.C.- Policlinico Universitario A. Gemelli
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Verona、イタリア
- Az.Osp.Universitaria Integrata Verona- Borgo Roma
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上;
- 組織学的または細胞学的に証明された、進行性、手術不能（転移性または局所進行性）、PDAC;
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) パフォーマンスステータス 0-2;
- -少なくとも12週間の平均余命;
- 進行性疾患に対する全身治療は少なくとも 1 ラインで 2 ライン以下。
- 少なくとも1つの転移性病変および/または治療前の生検に適した原発腫瘍;
- 新鮮な腫瘍生検から分離されたRNAの分子分析によって評価されたKRAS依存性。
- -修正されたRECIST 1.1基準によると、画像記録された進行性疾患（PD）;
- -修正されたRECIST 1.1基準に従って、画像記録された測定可能な疾患;
- 適切な臓器および骨髄機能;
- -出産の可能性のある女性の閉経後の状態または非出産状態の証拠（尿または血清妊娠検査が陰性）;
- 出産の可能性のある女性（閉経後 12 か月ではない、または以前に外科的不妊手術を受けていないことと定義）および妊娠可能な男性は、妊娠中に 2 つの非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
除外基準:
- コントロールされていない併発疾患;
- 妊娠または授乳;
- -全身療法を必要とする活動的かつ制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染;
- -登録前4週間以内の大規模な外科的介入;
- -治療ICFに署名する前の2週間以内の放射線療法、手術、化学療法、または治験療法;
- -DECによる以前の治療;
- -適切に治療された非黒色腫皮膚がん、根治的に治療された子宮頸部のがん、ステージ1のグレード1の子宮内膜がん、またはリンパ腫を含む他の固形腫瘍（骨髄の関与なし）を除いて、二次原発がんの患者 根治目的で治療され、治験開始前の治癒的治療の完了から1年以上経過した時点で活動性疾患の証拠がない;
- -以前のがん治療によって引き起こされた持続的な毒性（≥CTCAEグレード2）、脱毛症を除く;
- 主要な臓器系のいずれかに関与する深刻な医学的危険因子であり、治験責任医師が患者が実験的研究薬を受け取るのは危険であると考える;
- -有効なインフォームドコンセントを妨げる可能性のある深刻な精神医学的または医学的状態。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：実験グループ
KRAS 変異状態と機能的依存性を評価し、患者の試験への適格性を判断するために、ベースラインで必須の新鮮な腫瘍生検が行われます。 KRAS依存性は、計算スコアに基づいて評価され、腫瘍細胞の転写シグネチャによって推測されます。 トランスクリプトーム データは、RNAseq データを使用して生成されます。 サンプル RNA 処理と遺伝子発現プロファイルの生成は、生検から最大 10 営業日以内に保証されます。 KRAS依存性のLスコア、Sスコア、または両方のL/Sスコアが高い患者には、DACOGENが投与されます。 ダコジェンは静脈内投与されます。 10 mg/m2/d の用量で 1 時間以上、4 週間の各サイクルの 1 ～ 5 日目と 8 ～ 12 日目に毎日。 患者は、治験責任医師によって評価されるように、変更されたRECIST 1.1に従って客観的な放射線学的疾患の進行、許容できない毒性、医師の決定、患者の拒否、または他の中止基準を満たすまで、研究治療を受け続けます。 |
ダコジェンは静脈内投与されます。 10 mg/m2/d の用量で 1 時間以上、4 週間の各サイクルの 1 ～ 5 日目と 8 ～ 12 日目に毎日。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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RECIST1.1 による最高の総合応答 (BOR)
時間枠：登録から文書化された最良の対応の日付まで、最大 24 か月間評価
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最良の反応は、治療の開始から疾患の進行まで記録されます。
修正 RECIST 1.1 基準に基づく腫瘍評価は、ベースライン時および 8 週間ごと (±1 週間) から 40 週間まで、その後は 12 週間ごと (±1 週間) に実施されます。バージョン 1.1)。
Eur J Cancer 2009.
DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026)。
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登録から文書化された最良の対応の日付まで、最大 24 か月間評価
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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疾病制御率 (DCR)
時間枠：登録から最初の 40 週間は 8 週間ごと (±1 週間)、その後は 12 週間ごと (±1 週間) から治療を中止するまで
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修正 RECIST 1.1 に従って完全奏効、部分奏効、病勢安定を達成した患者の割合
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登録から最初の 40 週間は 8 週間ごと (±1 週間)、その後は 12 週間ごと (±1 週間) から治療を中止するまで
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臨床利益率 (CBR)
時間枠：登録から最初の 40 週間は 8 週間ごと (±1 週間)、その後は 12 週間ごと (±1 週間) から治療を中止するまで
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CBR は、パフォーマンス ステータス、痛み、および体重減少/増加を含む多次元エンドポイントです。
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登録から最初の 40 週間は 8 週間ごと (±1 週間)、その後は 12 週間ごと (±1 週間) から治療を中止するまで
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腫瘍マーカー (Ca19.9) 応答
時間枠：各サイクルの1日目と治療中止時
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腫瘍マーカー反応は、ベースラインレベルと比較した最下点での CA19.9 の減少率として定義され、ベースラインで CA19.9 レベルが上昇している患者でのみ評価されます。
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各サイクルの1日目と治療中止時
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CTCAE バージョン 5.0 によって評価された、治療関連の有害事象が発生した参加者の数
時間枠：有害事象は、インフォームド コンセントの署名時から 30 日間のフォローアップ期間までの治療期間全体にわたって収集されます。
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-研究全体を通して監視され、CTCAE（バージョン5.0）に従って評価および等級付けされます
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有害事象は、インフォームド コンセントの署名時から 30 日間のフォローアップ期間までの治療期間全体にわたって収集されます。
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PFS（無増悪生存期間）
時間枠：登録から最初の40週間は8週間ごと（±1週間）、その後12週間ごと（±1週間）および治療中止時
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PFSは、治療開始から進行または死亡まで計算されます。
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登録から最初の40週間は8週間ごと（±1週間）、その後12週間ごと（±1週間）および治療中止時
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OS（全生存）
時間枠：登録から最初の40週間は8週間ごと（±1週間）、その後12週間ごと（±1週間）および治療中止時
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OS は、治療開始から進行または死亡まで計算されます。
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登録から最初の40週間は8週間ごと（±1週間）、その後12週間ごと（±1週間）および治療中止時
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：LUCA CARDONE, PhD、Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
- 主任研究者：Michele Milella, Prof.、AZ.OSP.UNIVERSITARIA INTEGRATA VERONA- BORGO ROMA 05091202
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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