skreddersydd medikamentanvendelse av decitabin ved KRAS-avhengig refraktorisk kreft i bukspyttkjertelen (ORIENTATE)
En Proof-of-concept, biomarkør-drevet, fase II klinisk studie for å utforske aktiviteten til decitabin-gjenbruk mot avansert, refraktær, KRAS-avhengig Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC): The ORIENTATE Trial
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
TYPE STUDIE: Fase II-studie, åpen, multisenter, enkeltarm, intervensjon, ikke-randomisert  MÅLBEFOLKNING: Avanserte (lokalt avanserte eller metastatiske), forhåndsbehandlede PDAC-pasienter, progresjon etter minst én og ikke mer enn to linjer av systemisk terapi, hvis svulster uttrykker en KRAS-avhengighetssignatur.
 RASJONAL. BAKGRUNN: KRAS-genmutasjoner forekommer i 95 % av PDAC. Hemmere rettet mot de utbredte KRASG12V- og KRASG12D-mutasjonene i PDAC har ennå ikke nådd den kliniske settingen. Onkogene KRAS-drevne signaturer er avledet fra PDAC-kreftmodeller. Basert på disse er det mulig å identifisere en undergruppe av PDACer som er sterkt avhengige av onkogen KRAS, og referert til som KRAS-avhengige svulster (dKRAS), der direkte målretting av KRAS eller KRAS-avhengige fenotyper reduserte tumorvekst. Spesielt var KRAS-avhengighet assosiert med en omkobling av nukleotidmetabolismen, og hemming av pyrimidinbiosyntese var tilstrekkelig til å hemme veksten av dKRAS PDAC-celler. Derimot er svulster som, selv om de har KRAS-mutasjoner, ikke viser KRAS-avhengighet, motstandsdyktige mot anti-KRAS-målretting.
Decitabine (DEC) er FDA-godkjent for behandling av myelodysplastiske syndromer og akutt myeloid leukemi. Viktigere, fase-I og -II kliniske studier av DEC har definert en anbefalt fase II dose (RP2D) for DEC monoterapi i solide svulster.
HYPOTESER OG RASIONAL: Prekliniske studier viser at DEC har cytotoksisk aktivitet og hemmer veksten av dKRAS PDAC, mens KRAS-uavhengige PDACer ikke reagerer. Basert på solide prekliniske studier og den vitenskapelige litteraturen, er etterforskernes hypoteser at: i) DEC er et potent kreftmedisin som hemmer pyrimidinhomeostase og fremkaller DNA-skade i PDAC med KRAS-avhengighet; ii) KRAS-avhengigheten til svulster kan defineres analytisk ved beregningsskårer basert på analysen av genekspresjonssignaturen på tumorbiopsi; iii) Disse genetiske skårene kan ha en prognostisk verdi. Basert på disse hypotesene, foreslår etterforskerne en proof-of-concept, biomarkør-drevet, fase II klinisk studie for å utforske aktiviteten til DEC-gjenbruk mot avansert, refraktær KRAS-avhengig PDAC.
MÅL: Hovedmålet med studien er å gi bevis-av-konsept av DEC-antitumoraktivitet i dKRAS-metastatisk PDAC.
Sekundære mål med studien er å vurdere gjennomførbarheten av en molekylært skreddersydd tilnærming i avansert, forhåndsbehandlet PDAC, samt å vurdere behandlingssikkerhet og tolerabilitet, klinisk nytte, innvirkning på livskvalitet og overlevelsesresultater.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Milano, Italia
- Irccs S. Raffaele - Milano
-
Napoli, Italia
- Istituto Nazionale Tumori Di Napoli Irccs Pascale
-
Pisa, Italia
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
-
Rome, Italia, 00015
- Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
-
Rome, Italia
- Policlinico A. Gemelli E C.I.C.- Policlinico Universitario A. Gemelli
-
Verona, Italia
- Az.Osp.Universitaria Integrata Verona- Borgo Roma
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Alder ≥ 18 år;
- Histologisk eller cytologisk bevist, avansert, inoperabel (metastatisk eller lokalt avansert), PDAC;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2;
- Forventet levetid på minst 12 uker;
- Minst én og ikke mer enn to linjer med systemisk behandling for avansert sykdom;
- Minst én(e) metastatisk(e) lesjon(er) og/eller primærtumor som er mottakelig for biopsi før behandling;
- KRAS-avhengighet, vurdert ved molekylær analyse av RNA isolert fra en fersk tumorbiopsi;
- Bildedokumentert progressiv sykdom (PD), i henhold til modifiserte RECIST 1.1-kriterier;
- Bildedokumentert målbar sykdom, i henhold til modifiserte RECIST 1.1-kriterier;
- Tilstrekkelig organ- og margfunksjon;
- Postmenopausal status eller bevis på ikke-fertil status (negativ urin- eller serumgraviditetstest) for kvinner i fertil alder;
- Kvinner i fertil alder (definert som ikke postmenopausale på 12 måneder eller ingen tidligere kirurgisk sterilisering) og fertile menn må godta å bruke to svært effektive former for prevensjon mens de får
Ekskluderingskriterier:
- Ukontrollerte interkurrente sykdommer;
- Graviditet eller amming;
- Aktiv og ukontrollert bakteriell, viral eller soppinfeksjon(er) som krever systemisk terapi;
- Større kirurgisk inngrep innen 4 uker før påmelding;
- Strålebehandling, kirurgi, kjemoterapi eller en undersøkelsesterapi innen 2 uker før signering av behandlingen ICF;
- Eventuell tidligere behandling med DEC;
- Pasienter med andre primære kreftformer, bortsett fra adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen, stadium 1 grad 1 endometriekarsinom eller andre solide svulster inkludert lymfomer (uten beinmargspåvirkning) behandlet med kurativ hensikt og uten tegn på aktiv sykdom ved >1 år fra fullført kurativ behandling før studiestart;
- Vedvarende toksisitet (≥CTCAE grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia;
- Alvorlige medisinske risikofaktorer som involverer noen av de store organsystemene slik at etterforskeren anser det som utrygt for pasienten å motta et eksperimentelt forskningsmedikament;
- Alvorlige psykiatriske eller medisinske tilstander som kan forstyrre et gyldig informert samtykke.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Eksperimentell gruppe
En fersk, obligatorisk tumorbiopsi vil bli utført ved baseline for å vurdere KRAS-mutasjonsstatus og funksjonell avhengighet og bestemme pasientens kvalifisering for studien. KRAS-avhengighet vil bli vurdert basert på beregningsscore og utledet av en transkripsjonell signatur av tumorceller. Transkriptomiske data vil bli generert ved å bruke RNAseq-data. Prøve-RNA-behandling og generering av genekspresjonsprofilen vil bli garantert innen maksimalt 10 virkedager fra biopsien. Pasienter med høy L-, S- eller begge L/S-skårer av KRAS-avhengighet vil få DACOGEN. DACOGEN vil bli administrert i.v. over 1 time, ved dosen 10 mg/m2/d, daglig på dag 1-5 og 8-12 i hver 4-ukers syklus. Pasienter vil fortsette å motta studiebehandling inntil objektiv radiologisk sykdomsprogresjon i henhold til modifisert RECIST 1.1, vurdert av utrederen, uakseptabel toksisitet, legens beslutning, pasientens avslag eller inntil de oppfyller andre seponeringskriterier. |
DACOGEN vil bli administrert i.v. over 1 time, ved dosen 10 mg/m2/d, daglig på dag 1-5 og 8-12 i hver 4-ukers syklus.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Best Total Response (BOR) i henhold til RECIST1.1
Tidsramme: Fra registrering til dato for dokumentert beste respons, vurdert inntil 24 måneder
|
Beste respons registreres fra starten av behandlingen til sykdomsprogresjon.
Tumorvurderinger i henhold til modifiserte RECIST 1.1-kriterier vil bli utført ved baseline og hver 8. uke (±1 uke) opp til 40. uke og deretter hver 12. uke (±1 uke) inntil objektiv radiologisk sykdomsprogresjon i henhold til modifiserte RECIST-kriterier (evised RECIST guideline (evised RECIST guideline) versjon 1.1).
Eur J Cancer 2009.
DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026).
|
Fra registrering til dato for dokumentert beste respons, vurdert inntil 24 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Disease Control Rate (DCR)
Tidsramme: Hver 8. uke (±1 uke) fra påmelding de første 40 ukene, deretter hver 12. uke (±1 uke) frem til seponering av behandlingen
|
Prosentandelen av pasienter som har oppnådd fullstendig respons, delvis respons og stabil sykdom i henhold til modifisert RECIST 1.1
|
Hver 8. uke (±1 uke) fra påmelding de første 40 ukene, deretter hver 12. uke (±1 uke) frem til seponering av behandlingen
|
|
Clinical Benefit Rate (CBR)
Tidsramme: Hver 8. uke (±1 uke) fra påmelding de første 40 ukene, deretter hver 12. uke (±1 uke) frem til seponering av behandlingen
|
CBR er et flerdimensjonalt endepunkt som omfatter ytelsesstatus, smerte og vekttap/økning
|
Hver 8. uke (±1 uke) fra påmelding de første 40 ukene, deretter hver 12. uke (±1 uke) frem til seponering av behandlingen
|
|
tumormarkør (Ca19.9) respons
Tidsramme: På dag 1 i hver syklus og ved seponering av behandlingen
|
Tumormarkørrespons er definert som prosent reduksjon av CA19,9 ved nadir, sammenlignet med baseline-nivåer og vil kun bli evaluert hos pasienter med forhøyede CA19,9-nivåer ved baseline.
|
På dag 1 i hver syklus og ved seponering av behandlingen
|
|
Antall deltakere med behandlingsrelaterte bivirkninger vurdert av CTCAE versjon 5.0
Tidsramme: Uønskede hendelser vil bli samlet inn fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke gjennom hele behandlingsperioden til og med 30-dagers oppfølgingsperiode.
|
Overvåkes gjennom hele studiet og vil bli vurdert og gradert i henhold til CTCAE (versjon 5.0)
|
Uønskede hendelser vil bli samlet inn fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke gjennom hele behandlingsperioden til og med 30-dagers oppfølgingsperiode.
|
|
PFS (progresjonsfri overlevelse)
Tidsramme: Hver 8. uke (±1 uke) fra innmelding de første 40 ukene, deretter hver 12. uke (±1 uke) og ved seponering av behandlingen
|
PFS vil bli beregnet fra behandlingsstart frem til progresjon eller død.
|
Hver 8. uke (±1 uke) fra innmelding de første 40 ukene, deretter hver 12. uke (±1 uke) og ved seponering av behandlingen
|
|
OS (total overlevelse)
Tidsramme: Hver 8. uke (±1 uke) fra innmelding de første 40 ukene, deretter hver 12. uke (±1 uke) og ved seponering av behandlingen
|
OS vil bli beregnet fra behandlingsstart til progresjon eller død.
|
Hver 8. uke (±1 uke) fra innmelding de første 40 ukene, deretter hver 12. uke (±1 uke) og ved seponering av behandlingen
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: LUCA CARDONE, PhD, Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
- Hovedetterforsker: Michele Milella, Prof., AZ.OSP.UNIVERSITARIA INTEGRATA VERONA- BORGO ROMA 05091202
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- IFO21_02
- 2021-002632-23 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .