skreddersydd medikamentanvendelse av decitabin ved KRAS-avhengig refraktorisk kreft i bukspyttkjertelen (ORIENTATE)

TYPE STUDIE: Fase II-studie, åpen, multisenter, enkeltarm, intervensjon, ikke-randomisert  MÅLBEFOLKNING: Avanserte (lokalt avanserte eller metastatiske), forhåndsbehandlede PDAC-pasienter, progresjon etter minst én og ikke mer enn to linjer av systemisk terapi, hvis svulster uttrykker en KRAS-avhengighetssignatur.

 RASJONAL. BAKGRUNN: KRAS-genmutasjoner forekommer i 95 % av PDAC. Hemmere rettet mot de utbredte KRASG12V- og KRASG12D-mutasjonene i PDAC har ennå ikke nådd den kliniske settingen. Onkogene KRAS-drevne signaturer er avledet fra PDAC-kreftmodeller. Basert på disse er det mulig å identifisere en undergruppe av PDACer som er sterkt avhengige av onkogen KRAS, og referert til som KRAS-avhengige svulster (dKRAS), der direkte målretting av KRAS eller KRAS-avhengige fenotyper reduserte tumorvekst. Spesielt var KRAS-avhengighet assosiert med en omkobling av nukleotidmetabolismen, og hemming av pyrimidinbiosyntese var tilstrekkelig til å hemme veksten av dKRAS PDAC-celler. Derimot er svulster som, selv om de har KRAS-mutasjoner, ikke viser KRAS-avhengighet, motstandsdyktige mot anti-KRAS-målretting.

Decitabine (DEC) er FDA-godkjent for behandling av myelodysplastiske syndromer og akutt myeloid leukemi. Viktigere, fase-I og -II kliniske studier av DEC har definert en anbefalt fase II dose (RP2D) for DEC monoterapi i solide svulster.

HYPOTESER OG RASIONAL: Prekliniske studier viser at DEC har cytotoksisk aktivitet og hemmer veksten av dKRAS PDAC, mens KRAS-uavhengige PDACer ikke reagerer. Basert på solide prekliniske studier og den vitenskapelige litteraturen, er etterforskernes hypoteser at: i) DEC er et potent kreftmedisin som hemmer pyrimidinhomeostase og fremkaller DNA-skade i PDAC med KRAS-avhengighet; ii) KRAS-avhengigheten til svulster kan defineres analytisk ved beregningsskårer basert på analysen av genekspresjonssignaturen på tumorbiopsi; iii) Disse genetiske skårene kan ha en prognostisk verdi. Basert på disse hypotesene, foreslår etterforskerne en proof-of-concept, biomarkør-drevet, fase II klinisk studie for å utforske aktiviteten til DEC-gjenbruk mot avansert, refraktær KRAS-avhengig PDAC.

MÅL: Hovedmålet med studien er å gi bevis-av-konsept av DEC-antitumoraktivitet i dKRAS-metastatisk PDAC.

Sekundære mål med studien er å vurdere gjennomførbarheten av en molekylært skreddersydd tilnærming i avansert, forhåndsbehandlet PDAC, samt å vurdere behandlingssikkerhet og tolerabilitet, klinisk nytte, innvirkning på livskvalitet og overlevelsesresultater.