reaproveitamento de drogas sob medida de dEcitabina em câncer de pâncreas refratário dependente de KRAS (ORIENTATE)

TIPO DE ESTUDO: Estudo de fase II, aberto, multicêntrico, braço único, intervencional, não randomizado  POPULAÇÃO-ALVO: Pacientes PDAC avançados (localmente avançados ou metastáticos), pré-tratados, progredindo após pelo menos uma e não mais que duas linhas de terapia sistêmica, cujos tumores expressam uma assinatura KRAS-dependência.

 RACIONAL. FUNDAMENTO: As mutações do gene KRAS ocorrem em 95% dos PDAC. Os inibidores direcionados às mutações prevalentes de KRASG12V e KRASG12D no PDAC ainda não chegaram ao cenário clínico. As assinaturas oncogênicas baseadas em KRAS foram derivadas de modelos de câncer PDAC. Com base nisso, é possível identificar um subconjunto de PDACs altamente viciados em KRAS oncogênicos, denominados tumores dependentes de KRAS (dKRAS), nos quais o direcionamento direto de fenótipos KRAS ou dependentes de KRAS reduz o crescimento do tumor. Notavelmente, a dependência de KRAS foi associada a uma religação do metabolismo de nucleotídeos e a inibição da biossíntese de pirimidina foi suficiente para inibir o crescimento de células dKRAS PDAC. Em contraste, os tumores que, embora abrigando mutações KRAS, não apresentam dependência KRAS são resistentes ao direcionamento anti-KRAS.

A decitabina (DEC) é aprovada pela FDA para o tratamento de síndromes mielodisplásicas e leucemia mielóide aguda. É importante ressaltar que os ensaios clínicos de fase I e II de DEC definiram uma dose recomendada de fase II (RP2D) para monoterapia com DEC em tumores sólidos.

HIPÓTESES E FUNDAMENTAÇÃO: Estudos pré-clínicos mostram que DEC tem atividade citotóxica e inibe o crescimento de dKRAS PDAC, enquanto PDACs independentes de KRAS não respondem. Com base em sólidos estudos pré-clínicos e na literatura científica, as hipóteses dos investigadores são que: i) DEC é uma potente droga anticancerígena que inibe a homeostase da pirimidina e provoca danos no DNA em PDAC com dependência de KRAS; ii) A dependência KRAS dos tumores pode ser definida analiticamente por escores computacionais baseados na análise da assinatura da expressão gênica na biópsia do tumor; iii) Esses escores genéticos podem ter um valor prognóstico. Com base nessas hipóteses, os pesquisadores propõem um ensaio clínico de fase II baseado em biomarcadores para explorar a atividade de reaproveitamento de DEC contra PDAC avançado e refratário dependente de KRAS.

OBJETIVOS: O objetivo principal do estudo é fornecer prova de conceito da atividade antitumoral de DEC em PDAC metastático dKRAS.

Os objetivos secundários do estudo são avaliar a viabilidade de uma abordagem adaptada molecularmente em PDAC avançado e pré-tratado, bem como avaliar a segurança e tolerabilidade do tratamento, benefício clínico, impacto na qualidade de vida e resultados de sobrevida.