skräddarsydd läkemedelsanvändning av decitabin vid KRAS-beroende refraktär pankreascancer (ORIENTATE)
En proof-of-concept, biomarkördriven, klinisk fas II-studie för att utforska aktiviteten av återanvändning av decitabin mot avancerad, refraktär, KRAS-beroende pankreatisk duktal adenokarcinom (PDAC): ORIENTATE-försöket
Studieöversikt
Status
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
TYP AV STUDIE: Fas II-studie, öppen, multicenter, singelarm, interventionell, icke-randomiserad  MÅLPOPULATION: Avancerade (lokalt avancerade eller metastaserande), förbehandlade PDAC-patienter, framskridande efter minst en och högst två linjer av systemisk terapi, vars tumörer uttrycker en KRAS-beroende signatur.
 RATIONAL. BAKGRUND: KRAS-genmutationer förekommer i 95 % av PDAC. Inhibitorer som riktar in sig på de vanliga KRASG12V- och KRASG12D-mutationerna i PDAC har ännu inte nått den kliniska miljön. Onkogena KRAS-drivna signaturer har härletts från PDAC-cancermodeller. Baserat på dessa är det möjligt att identifiera en undergrupp av PDAC: er som är starkt beroende av onkogen KRAS, och hänvisade till som KRAS-beroende tumörer (dKRAS), där den direkta inriktningen av KRAS eller KRAS-beroende fenotyper minskade tumörtillväxt. Noterbart var KRAS-beroende associerat med en omkoppling av nukleotidmetabolism och hämningen av pyrimidinbiosyntesen var tillräcklig för att hämma tillväxten av dKRAS PDAC-celler. Däremot är tumörer som, även om de har KRAS-mutationer, inte uppvisar KRAS-beroende, resistenta mot anti-KRAS-inriktning.
Decitabin (DEC) är FDA-godkänd för behandling av myelodysplastiska syndrom och akut myeloid leukemi. Viktigt är att kliniska fas-I- och -II-studier av DEC har definierat en rekommenderad fas II-dos (RP2D) för DEC-monoterapi i solida tumörer.
HYPOTES OCH RATIONAL: Prekliniska studier visar att DEC har cytotoxisk aktivitet och hämmar tillväxten av dKRAS PDAC, medan KRAS-oberoende PDAC inte svarar. Baserat på solida prekliniska studier och den vetenskapliga litteraturen är utredarnas hypoteser att: i) DEC är ett potent anticancerläkemedel som hämmar pyrimidinhomeostas och framkallar DNA-skada i PDAC med ett KRAS-beroende; ii) KRAS-beroendet av tumörer kan definieras analytiskt genom beräkningspoäng baserat på analysen av genuttryckssignaturen på tumörbiopsi; iii) Dessa genetiska poäng kan ha ett prognostiskt värde. Baserat på dessa hypoteser föreslår utredarna en proof-of-concept, biomarkördriven, klinisk fas II-studie för att utforska aktiviteten av DEC-återanvändning mot avancerad, refraktär KRAS-beroende PDAC.
MÅL: Det primära syftet med prövningen är att tillhandahålla proof-of-concept av DEC-antitumöraktivitet i dKRAS-metastaserande PDAC.
Sekundära syften med studien är att bedöma genomförbarheten av ett molekylärt skräddarsytt tillvägagångssätt i avancerad, förbehandlad PDAC, samt att bedöma behandlingssäkerhet och tolerabilitet, klinisk nytta, påverkan på livskvalitet och överlevnadsresultat.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Milano, Italien
- Irccs S. Raffaele - Milano
-
Napoli, Italien
- Istituto Nazionale Tumori Di Napoli Irccs Pascale
-
Pisa, Italien
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
-
Rome, Italien, 00015
- Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
-
Rome, Italien
- Policlinico A. Gemelli E C.I.C.- Policlinico Universitario A. Gemelli
-
Verona, Italien
- Az.Osp.Universitaria Integrata Verona- Borgo Roma
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder ≥ 18 år;
- Histologiskt eller cytologiskt bevisad, avancerad, inoperabel (metastatisk eller lokalt avancerad), PDAC;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2;
- förväntad livslängd på minst 12 veckor;
- Minst en och högst två rader av systemisk behandling för avancerad sjukdom;
- Minst en metastatisk lesion och/eller primär tumör som är mottaglig för biopsi före behandling;
- KRAS-beroende, bedömt genom molekylär analys av RNA isolerat från en ny tumörbiopsi;
- Avbildningsdokumenterad progressiv sjukdom (PD), enligt modifierade RECIST 1.1-kriterier;
- Avbildningsdokumenterad mätbar sjukdom, enligt modifierade RECIST 1.1-kriterier;
- Tillräcklig organ- och märgfunktion;
- Postmenopausal status eller tecken på icke-fertil status (negativt urin- eller serumgraviditetstest) för fertila kvinnor;
- Kvinnor i fertil ålder (definieras som inte postmenopausala på 12 månader eller ingen tidigare kirurgisk sterilisering) och fertila män måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel medan de får
Exklusions kriterier:
- Okontrollerade interkurrenta sjukdomar;
- Graviditet eller amning;
- Aktiva och okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner som kräver systemisk terapi;
- Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före inskrivning;
- Strålbehandling, kirurgi, kemoterapi eller en undersökningsterapi inom 2 veckor före undertecknandet av behandlingen ICF;
- Eventuell tidigare behandling med DEC;
- Patienter med andra primära cancerformer, förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen, stadium 1 grad 1 endometriekarcinom eller andra solida tumörer inklusive lymfom (utan benmärgspåverkan) behandlade med kurativ avsikt och utan tecken på aktiv sjukdom >1 år efter avslutad kurativ behandling före studiestart;
- Ihållande toxicitet (≥CTCAE grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci;
- Allvarliga medicinska riskfaktorer som involverar något av de större organsystemen så att utredaren anser att det är osäkert för patienten att få ett experimentellt forskningsläkemedel;
- Allvarliga psykiatriska eller medicinska tillstånd som kan störa ett giltigt informerat samtycke.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Experimentgrupp
En ny, obligatorisk tumörbiopsi kommer att utföras vid baslinjen för att bedöma KRAS-mutationsstatus och funktionellt beroende och bestämma patientens berättigande till studien. KRAS-beroende kommer att bedömas baserat på beräkningspoäng och härledas av en transkriptionell signatur av tumörceller. Transkriptomiska data kommer att genereras med hjälp av RNAseq-data. Prov-RNA-bearbetning och generering av genuttrycksprofilen kommer att garanteras inom högst 10 arbetsdagar från biopsi. Patienter med höga L-, S- eller båda L/S-poäng av KRAS-beroende kommer att få DACOGEN. DACOGEN kommer att administreras i.v. under 1 timme, i dosen 10 mg/m2/d, dagligen dag 1-5 och 8-12 i varje 4-veckors cykel. Patienter kommer att fortsätta att få studiebehandling tills objektiv radiologisk sjukdomsprogression enligt modifierad RECIST 1.1, bedömd av utredaren, oacceptabel toxicitet, läkares beslut, patientens vägran eller tills de uppfyller några andra avbrottskriterier. |
DACOGEN kommer att administreras i.v. under 1 timme, i dosen 10 mg/m2/d, dagligen dag 1-5 och 8-12 i varje 4-veckors cykel.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Bästa övergripande svar (BOR) enligt RECIST1.1
Tidsram: Från registrering till datum för dokumenterat bästa svar, bedömd upp till 24 månader
|
Bästa respons registreras från början av behandlingen tills sjukdomsprogression.
Tumörbedömningar enligt modifierade RECIST 1.1-kriterier kommer att utföras vid baslinjen och var 8:e vecka (±1 vecka) upp till 40:e vecka och sedan var 12:e vecka (±1 vecka) tills objektiv radiologisk sjukdomsprogression enligt modifierade RECIST-kriterier (utarbetad RECIST-riktlinje ( version 1.1).
Eur J Cancer 2009.
DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026).
|
Från registrering till datum för dokumenterat bästa svar, bedömd upp till 24 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Disease Control Rate (DCR)
Tidsram: Var 8:e vecka (±1 vecka) från inskrivningen under de första 40 veckorna, därefter var 12:e vecka (±1 vecka) fram till att behandlingen avbröts
|
Andelen patienter som har uppnått fullständigt svar, partiellt svar och stabil sjukdom enligt modifierad RECIST 1.1
|
Var 8:e vecka (±1 vecka) från inskrivningen under de första 40 veckorna, därefter var 12:e vecka (±1 vecka) fram till att behandlingen avbröts
|
|
Clinical Benefit Rate (CBR)
Tidsram: Var 8:e vecka (±1 vecka) från inskrivningen under de första 40 veckorna, därefter var 12:e vecka (±1 vecka) fram till att behandlingen avbröts
|
CBR är en multidimensionell slutpunkt som omfattar prestationsstatus, smärta och viktminskning/ökning
|
Var 8:e vecka (±1 vecka) från inskrivningen under de första 40 veckorna, därefter var 12:e vecka (±1 vecka) fram till att behandlingen avbröts
|
|
tumörmarkörsvar (Ca19.9).
Tidsram: På dag 1 av varje cykel och vid behandlingens utsättning
|
Tumörmarkörsvar definieras som procentuell minskning av CA19,9 vid nadir, jämfört med baslinjenivåer och kommer endast att utvärderas hos patienter med förhöjda CA19,9-nivåer vid baslinjen.
|
På dag 1 av varje cykel och vid behandlingens utsättning
|
|
Antal deltagare med behandlingsrelaterade biverkningar enligt CTCAE version 5.0
Tidsram: Biverkningar kommer att samlas in från tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke under hela behandlingsperioden till och med 30-dagars uppföljningsperioden.
|
Övervakas under hela studien och kommer att bedömas och betygsättas enligt CTCAE (version 5.0)
|
Biverkningar kommer att samlas in från tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke under hela behandlingsperioden till och med 30-dagars uppföljningsperioden.
|
|
PFS (progressionsfri överlevnad)
Tidsram: Var 8:e vecka (±1 vecka) från inskrivningen under de första 40 veckorna, därefter var 12:e vecka (±1 vecka) och vid behandlingens utsättning
|
PFS kommer att beräknas från behandlingsstart fram till progression eller dödsfall.
|
Var 8:e vecka (±1 vecka) från inskrivningen under de första 40 veckorna, därefter var 12:e vecka (±1 vecka) och vid behandlingens utsättning
|
|
OS (total överlevnad)
Tidsram: Var 8:e vecka (±1 vecka) från inskrivningen under de första 40 veckorna, därefter var 12:e vecka (±1 vecka) och vid behandlingens utsättning
|
OS kommer att beräknas från behandlingsstart till progress eller död.
|
Var 8:e vecka (±1 vecka) från inskrivningen under de första 40 veckorna, därefter var 12:e vecka (±1 vecka) och vid behandlingens utsättning
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: LUCA CARDONE, PhD, Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
- Huvudutredare: Michele Milella, Prof., AZ.OSP.UNIVERSITARIA INTEGRATA VERONA- BORGO ROMA 05091202
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- IFO21_02
- 2021-002632-23 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .