RIPROPOSAZIONE DEL FARMACO SU MISURA DELLA DECITABINA NEL TUMORE PANCREATICO REFRATTARIO DIPENDENTE DA KRAS (ORIENTATE)

TIPO DI STUDIO: studio di fase II, in aperto, multicentrico, a braccio singolo, interventistico, non randomizzato  POPOLAZIONE TARGET: pazienti con PDAC avanzati (localmente avanzati o metastatici), pretrattati, in progressione dopo almeno una e non più di due linee della terapia sistemica, i cui tumori esprimono una firma di dipendenza da KRAS.

 RAZIONALE. BACKGROUND: mutazioni del gene KRAS si verificano nel 95% del PDAC. Gli inibitori che prendono di mira le mutazioni prevalenti KRASG12V e KRASG12D nel PDAC devono ancora raggiungere il contesto clinico. Le firme oncogeniche guidate da KRAS sono state derivate da modelli di cancro PDAC. Sulla base di questi, è possibile identificare un sottoinsieme di PDAC che sono altamente dipendenti da KRAS oncogenico e indicati come tumori KRAS-dipendenti (dKRAS), in cui il targeting diretto di fenotipi KRAS o KRAS-dipendenti ha ridotto la crescita del tumore. In particolare, la dipendenza da KRAS era associata a un ricablaggio del metabolismo dei nucleotidi e l'inibizione della biosintesi della pirimidina era sufficiente per inibire la crescita delle cellule dKRAS PDAC. Al contrario, i tumori che, pur ospitando mutazioni KRAS, non mostrano dipendenza KRAS sono resistenti al targeting anti-KRAS.

La decitabina (DEC) è approvata dalla FDA per il trattamento delle sindromi mielodisplastiche e della leucemia mieloide acuta. È importante sottolineare che gli studi clinici di fase I e II del DEC hanno definito una dose raccomandata di fase II (RP2D) per la monoterapia con DEC nei tumori solidi.

IPOTESI E RAZIONALE: Studi preclinici mostrano che DEC ha attività citotossica e inibisce la crescita di dKRAS PDAC, mentre i PDAC indipendenti da KRAS non rispondono. Sulla base di solidi studi preclinici e della letteratura scientifica, le ipotesi dei ricercatori sono che: i) il DEC è un potente farmaco antitumorale che inibisce l'omeostasi della pirimidina e provoca danni al DNA nel PDAC con una dipendenza da KRAS; ii) La dipendenza da KRAS dei tumori può essere definita analiticamente mediante punteggi computazionali basati sull'analisi della firma dell'espressione genica sulla biopsia tumorale; iii) Questi punteggi genetici potrebbero avere un valore prognostico. Sulla base di queste ipotesi, i ricercatori propongono uno studio clinico di fase II proof-of-concept, guidato da biomarcatori, per esplorare l'attività del DEC che si ripropone contro PDAC avanzato e refrattario dipendente da KRAS.

OBIETTIVI: L'obiettivo principale della sperimentazione è fornire una prova di concetto dell'attività antitumorale del DEC nel PDAC metastatico dKRAS.

Gli obiettivi secondari dello studio sono valutare la fattibilità di un approccio su misura molecolare nel PDAC avanzato e pretrattato, nonché valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento, il beneficio clinico, l'impatto sulla qualità della vita e gli esiti di sopravvivenza.