A decitabin személyre szabott gyógyszeres újrafelhasználása KRAS-függő refraktor hasnyálmirigyrákban (ORIENTATE)
Koncepció bizonyítása, biomarker-vezérelt, II. fázisú klinikai vizsgálat a decitabin újrahasznosításának hatásának feltárására a fejlett, refrakter, KRAS-függő hasnyálmirigy duktális adenokarcinóma (PDAC) ellen: Az ORIENTATE vizsgálat
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A VIZSGÁLAT TÍPUSA: II. fázisú vizsgálat, nyílt elrendezésű, többcentrikus, egykarú, intervenciós, nem randomizált  CÉLPOULÁCIÓ: Haladó (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus), előkezelt PDAC-betegek, legalább egy és legfeljebb két sor után előrehaladó szisztémás terápia, amelynek daganatai KRAS-függőséget fejeznek ki.
 INDOKOLÁS. HÁTTÉR: A KRAS génmutációk a PDAC 95%-ában fordulnak elő. A PDAC-ban elterjedt KRASG12V és KRASG12D mutációkat célzó inhibitorok még nem érik el a klinikai beállítást. Az onkogén KRAS által vezérelt aláírások a PDAC rákmodellekből származnak. Ezek alapján azonosítható az onkogén KRAS-tól erősen függő PDAC-ok egy olyan alcsoportja, amelyeket KRAS-függő tumoroknak (dKRAS) neveznek, amelyekben a KRAS vagy KRAS-függő fenotípusok közvetlen célba juttatása csökkentette a tumornövekedést. Nevezetesen, a KRAS-függőség a nukleotid-metabolizmus átrendeződésével járt, és a pirimidin bioszintézis gátlása elegendő volt a dKRAS PDAC sejtek növekedésének gátlásához. Ezzel szemben azok a daganatok, amelyek bár KRAS mutációkat hordoznak, nem mutatnak KRAS-függőséget, ellenállnak az anti-KRAS célzásnak.
A decitabin (DEC) az FDA által jóváhagyott myelodysplasiás szindrómák és akut mieloid leukémia kezelésére. Fontos, hogy a DEC I. és II. fázisú klinikai vizsgálatai meghatároztak egy ajánlott fázis II. dózist (RP2D) a DEC monoterápiához szolid tumorokban.
HIPOTÉZISEK ÉS INDOKOLÁS: A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a DEC citotoxikus hatással rendelkezik és gátolja a dKRAS PDAC növekedését, míg a KRAS-független PDAC-ok nem reagálnak. Szilárd preklinikai vizsgálatok és a tudományos irodalom alapján a kutatók hipotézisei a következők: i) A DEC egy erős rákellenes gyógyszer, amely gátolja a pirimidin homeosztázist és DNS-károsodást vált ki a PDAC-ban KRAS-függőséggel; ii) A daganatok KRAS-függősége analitikusan meghatározható számítási pontszámokkal a tumorbiopszián a génexpressziós aláírás elemzése alapján; iii) Ezeknek a genetikai pontszámoknak lehet prognosztikai értéke. Ezekre a hipotézisekre alapozva a kutatók egy koncepcionális, biomarker-vezérelt, II. fázisú klinikai vizsgálatot javasolnak a DEC repurposing aktivitásának feltárására a fejlett, refrakter KRAS-függő PDAC ellen.
CÉLKITŰZÉSEK: A vizsgálat elsődleges célja a DEC tumorellenes aktivitásának bizonyítása a dKRAS metasztatikus PDAC-ban.
A vizsgálat másodlagos céljai közé tartozik a molekulárisan testreszabott megközelítés megvalósíthatóságának felmérése a fejlett, előkezelt PDAC-ban, valamint a kezelés biztonságosságának és tolerálhatóságának, a klinikai előnyök, az életminőségre gyakorolt hatás és a túlélési eredmények felmérése.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Milano, Olaszország
- Irccs S. Raffaele - Milano
-
Napoli, Olaszország
- Istituto Nazionale Tumori Di Napoli Irccs Pascale
-
Pisa, Olaszország
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
-
Rome, Olaszország, 00015
- Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
-
Rome, Olaszország
- Policlinico A. Gemelli E C.I.C.- Policlinico Universitario A. Gemelli
-
Verona, Olaszország
- Az.Osp.Universitaria Integrata Verona- Borgo Roma
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Életkor ≥ 18 év;
- Szövettani vagy citológiailag igazolt, előrehaladott, inoperábilis (metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott), PDAC;
- Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2;
- Várható élettartam legalább 12 hét;
- Legalább egy és legfeljebb két sor szisztémás kezelés előrehaladott betegség esetén;
- Legalább egy metasztatikus lézió(k) és/vagy primer tumor, amely alkalmas a kezelés előtti biopsziára;
- KRAS-függőség, friss tumorbiopsziából izolált RNS molekuláris analízisével értékelve;
- Képalkotó módszerrel dokumentált progresszív betegség (PD), a módosított RECIST 1.1 kritériumok szerint;
- Képalkotó módszerrel dokumentált mérhető betegség, a módosított RECIST 1.1 kritériumok szerint;
- Megfelelő szerv- és csontvelőműködés;
- Posztmenopauzális státusz vagy nem-szülési állapot (negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt) fogamzóképes korú nők esetében;
- A fogamzóképes korú nőknek (amelyek 12 hónapig nem voltak menopauzán, vagy korábban nem történt műtéti sterilizáció) és a termékeny férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak a kezelés alatt.
Kizárási kritériumok:
- Kontrollálatlan interkurrens betegség(ek);
- Terhesség vagy szoptatás;
- Aktív és kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés(ek), amelyek szisztémás terápiát igényelnek;
- Jelentősebb sebészeti beavatkozás a beiratkozást megelőző 4 héten belül;
- Sugárterápia, műtét, kemoterápia vagy vizsgálati terápia az ICF-kezelés aláírását megelőző 2 héten belül;
- Bármilyen korábbi DEC-kezelés;
- Második primer rákos megbetegedések, kivéve a megfelelően kezelt nem melanómás bőrrákot, gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrákot, 1. stádiumú méhnyálkahártya-karcinómát vagy más szolid daganatot, beleértve a limfómákat (csontvelő-érintettség nélkül), amelyeket gyógyító szándékkal kezeltek és aktív betegségre utaló jelek esetén a kuratív kezelés befejezését követő 1 éven belül a vizsgálatba való belépés előtt;
- Korábbi rákterápia által okozott tartós toxicitások (≥CTCAE 2. fokozat), az alopecia kivételével;
- Súlyos egészségügyi kockázati tényezők, amelyek a főbb szervrendszerek bármelyikét érintik, így a vizsgáló nem tartja biztonságosnak, hogy a páciens kísérleti kutatási gyógyszert kapjon;
- Súlyos pszichiátriai vagy egészségügyi állapotok, amelyek megzavarhatják az érvényes tájékozott beleegyezést.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Kísérleti csoport
A kiinduláskor friss, kötelező tumorbiopsziát kell végezni a KRAS mutációs státuszának és funkcionális függőségének felmérésére, valamint a páciens vizsgálatra való alkalmasságának megállapítására. A KRAS-függőséget számítási pontszám alapján értékelik, és a tumorsejtek transzkripciós aláírása alapján következtetnek rá. A transzkriptomikus adatokat az RNAseq adatok felhasználásával állítjuk elő. A minta RNS feldolgozása és a génexpressziós profil létrehozása a biopsziát követő legfeljebb 10 munkanapon belül garantált. A magas L-, S- vagy mindkét L/S-pontszámú KRAS-függő betegek DACOGEN-t kapnak. A DACOGEN-t i.v. 1 órán keresztül, 10 mg/m2/nap dózisban, naponta, minden 4 hetes ciklus 1-5. és 8-12. napján. A betegek a vizsgálati kezelésben részesülnek mindaddig, amíg a vizsgáló által értékelt, módosított RECIST 1.1 szerint objektív radiológiai betegség progresszióig, elfogadhatatlan toxicitásig, az orvos döntéséig, a beteg elutasításáig, vagy amíg el nem érik a kezelés megszakításának bármely más kritériumát. |
A DACOGEN-t i.v. 1 órán keresztül, 10 mg/m2/nap dózisban, naponta, minden 4 hetes ciklus 1-5. és 8-12. napján.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Legjobb általános válasz (BOR) a RECIST1.1 szerint
Időkeret: A regisztrációtól a dokumentált legjobb válasz dátumáig, az értékelés szerint legfeljebb 24 hónap
|
A legjobb választ a kezelés kezdetétől a betegség progressziójáig rögzítik.
A módosított RECIST 1.1 kritériumok szerinti tumorértékelést a kiinduláskor és 8 hetente (± 1 hetente) 40 hétig, majd 12 hetente (± 1 hetente) kell elvégezni, amíg a radiológiai betegség objektív progressziója a módosított RECIST kritériumok szerint (átdolgozott RECIST irányelv 1.1 verzió).
Eur J Rák 2009.
DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026).
|
A regisztrációtól a dokumentált legjobb válasz dátumáig, az értékelés szerint legfeljebb 24 hónap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Betegségkontroll arány (DCR)
Időkeret: 8 hetente (± 1 hetente) a felvételtől számítva az első 40 hétben, majd 12 hetente (± 1 hetente) a kezelés abbahagyásáig
|
Azon betegek százalékos aránya, akik teljes választ, részleges választ és stabil betegséget értek el a módosított RECIST 1.1 szerint
|
8 hetente (± 1 hetente) a felvételtől számítva az első 40 hétben, majd 12 hetente (± 1 hetente) a kezelés abbahagyásáig
|
|
Clinical Benefit Rate (CBR)
Időkeret: 8 hetente (± 1 hetente) a felvételtől számítva az első 40 hétben, majd 12 hetente (± 1 hetente) a kezelés abbahagyásáig
|
A CBR egy többdimenziós végpont, amely magában foglalja a teljesítmény állapotát, a fájdalmat és a súlycsökkenést/gyarapodást
|
8 hetente (± 1 hetente) a felvételtől számítva az első 40 hétben, majd 12 hetente (± 1 hetente) a kezelés abbahagyásáig
|
|
tumormarker (Ca19.9) válasz
Időkeret: Minden ciklus 1. napján és a kezelés abbahagyásakor
|
A tumormarker-választ a CA19.9 legalacsonyabb értékének százalékos csökkenéseként határozzák meg a kiindulási szinthez képest, és csak azoknál a betegeknél értékelik, akiknél a CA19.9 szint emelkedett a kiinduláskor.
|
Minden ciklus 1. napján és a kezelés abbahagyásakor
|
|
A kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekben szenvedők száma a CTCAE 5.0-s verziója szerint
Időkeret: A nemkívánatos eseményeket a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírásától kezdve gyűjtik a kezelési időszak alatt, egészen a 30 napos követési időszakig bezárólag.
|
A vizsgálat során figyelemmel kísérik, és a CTCAE (5.0-s verzió) szerint értékelik és osztályozzák.
|
A nemkívánatos eseményeket a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírásától kezdve gyűjtik a kezelési időszak alatt, egészen a 30 napos követési időszakig bezárólag.
|
|
PFS (progressziómentes túlélés)
Időkeret: A beiratkozástól számított 8 hetente (± 1 hetente) az első 40 héten, majd 12 hetente (± 1 hetente) és a kezelés abbahagyásakor
|
A PFS-t a kezelés kezdetétől számítják a progresszióig vagy a halálig.
|
A beiratkozástól számított 8 hetente (± 1 hetente) az első 40 héten, majd 12 hetente (± 1 hetente) és a kezelés abbahagyásakor
|
|
OS (teljes túlélés)
Időkeret: A beiratkozástól számított 8 hetente (± 1 hetente) az első 40 héten, majd 12 hetente (± 1 hetente) és a kezelés abbahagyásakor
|
Az OS-t a kezelés kezdetétől a progresszióig vagy a halálig számítják.
|
A beiratkozástól számított 8 hetente (± 1 hetente) az első 40 héten, majd 12 hetente (± 1 hetente) és a kezelés abbahagyásakor
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: LUCA CARDONE, PhD, Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
- Kutatásvezető: Michele Milella, Prof., AZ.OSP.UNIVERSITARIA INTEGRATA VERONA- BORGO ROMA 05091202
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- IFO21_02
- 2021-002632-23 (EudraCT szám)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .