ZMĚNA DROGOVÉHO REFUNKCE DEcitabinu u refrakterní rakoviny slinivky břišní závislé na KRAS (ORIENTATE)
Důkaz konceptu, klinická studie fáze II řízená biomarkery k prozkoumání aktivity přeměny decitabinu proti pokročilému, refrakternímu, na KRAS-dependentnímu pankreatickému duktálnímu adenokarcinomu (PDAC): studie ORIENTATE
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
TYP STUDIE: Studie fáze II, otevřená, multicentrická, jednoramenná, intervenční, nerandomizovaná  CÍLOVÁ POPULACE: Pokročilí (lokálně pokročilí nebo metastatičtí), předléčení pacienti s PDAC, progredující po alespoň jedné a ne více než dvou liniích systémové terapie, jejíž nádory vyjadřují signaturu závislosti na KRAS.
 ODŮVODNĚNÍ. POZADÍ: Mutace genu KRAS se vyskytují u 95 % PDAC. Inhibitory zacílené na převládající mutace KRASG12V a KRASG12D v PDAC se dosud nedostaly do klinického prostředí. Onkogenní signatury řízené KRAS byly odvozeny z modelů rakoviny PDAC. Na základě toho je možné identifikovat podskupinu PDAC, které jsou vysoce závislé na onkogenních KRAS a označované jako KRAS-dependentní tumory (dKRAS), u kterých přímé zacílení KRAS nebo fenotypů závislých na KRAS snižovalo růst tumoru. Závislost na KRAS byla spojena s přenastavením metabolismu nukleotidů a inhibice biosyntézy pyrimidinu byla dostatečná k inhibici růstu buněk dKRAS PDAC. Naproti tomu nádory, které, i když obsahují mutace KRAS, nevykazují závislost na KRAS, jsou odolné vůči zacílení anti-KRAS.
Decitabin (DEC) je schválen FDA pro léčbu myelodysplastických syndromů a akutní myeloidní leukémie. Důležité je, že klinické studie fáze I a II s DEC definovaly doporučenou dávku fáze II (RP2D) pro monoterapii DEC u solidních nádorů.
HYPOTÉZY A ODŮVODNĚNÍ: Předklinické studie ukazují, že DEC má cytotoxickou aktivitu a inhibuje růst dKRAS PDAC, zatímco PDAC nezávislé na KRAS nereagují. Na základě solidních preklinických studií a vědecké literatury jsou hypotézy výzkumníků, že: i) DEC je silný protirakovinný lék inhibující homeostázu pyrimidinu a vyvolávající poškození DNA u PDAC se závislostí na KRAS; ii) Závislost nádorů na KRAS může být analyticky definována výpočtovým skóre založeným na analýze signatury genové exprese na biopsii nádoru; iii) Tato genetická skóre mohou mít prognostickou hodnotu. Na základě těchto hypotéz výzkumníci navrhují klinickou studii fáze II řízenou biomarkery, aby prozkoumala aktivitu DEC repurposing proti pokročilému, refrakternímu KRAS-dependentnímu PDAC.
CÍLE: Primárním cílem studie je poskytnout důkaz o konceptu protinádorové aktivity DEC u dKRAS metastatického PDAC.
Sekundárními cíli studie je posoudit proveditelnost molekulárně přizpůsobeného přístupu u pokročilého, předléčeného PDAC, stejně jako posoudit bezpečnost a snášenlivost léčby, klinický přínos, dopad na kvalitu života a výsledky přežití.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Milano, Itálie
- Zatím nenabíráme
- Irccs S. Raffaele - Milano
-
Napoli, Itálie
- Nábor
- Istituto Nazionale Tumori Di Napoli Irccs Pascale
-
Pisa, Itálie
- Zatím nenabíráme
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
-
Rome, Itálie, 00015
- Nábor
- Istituti Fisioterapici Ospitalieri- IFO - Istituto Regina Elena
-
Rome, Itálie
- Nábor
- Policlinico A. Gemelli E C.I.C.- Policlinico Universitario A. Gemelli
-
Verona, Itálie
- Nábor
- Az.Osp.Universitaria Integrata Verona- Borgo Roma
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk ≥ 18 let;
- Histologicky nebo cytologicky prokázané, pokročilé, inoperabilní (metastatické nebo lokálně pokročilé), PDAC;
- Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2;
- Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů;
- Alespoň jednu a ne více než dvě linie systémové léčby pokročilého onemocnění;
- Alespoň jedna metastatická léze a/nebo primární nádor přístupný biopsii před léčbou;
- závislost na KRAS, jak byla hodnocena molekulární analýzou RNA izolované z čerstvé biopsie nádoru;
- Progresivní onemocnění (PD) dokumentované zobrazením, podle modifikovaných kritérií RECIST 1.1;
- Měřitelné onemocnění dokumentované zobrazením, podle modifikovaných kritérií RECIST 1.1;
- Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně;
- Postmenopauzální stav nebo důkaz nefertilního stavu (negativní těhotenský test v moči nebo séru) u žen ve fertilním věku;
- Ženy ve fertilním věku (definované jako ženy, které nejsou po menopauze po dobu 12 měsíců nebo bez předchozí chirurgické sterilizace) a fertilní muži musí souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce, když dostávají
Kritéria vyloučení:
- nekontrolované interkurentní onemocnění;
- Těhotenství nebo kojení;
- Aktivní a nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce vyžadující systémovou terapii;
- Velká chirurgická intervence do 4 týdnů před zařazením;
- Radioterapie, chirurgický zákrok, chemoterapie nebo zkušební terapie během 2 týdnů před podepsáním léčebného ICF;
- Jakákoli předchozí léčba DEC;
- Pacientky s druhým primárním karcinomem, s výjimkou adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, kurativního léčení in-situ karcinomu děložního čípku, karcinomu endometria 1. stupně 1. stupně nebo jiných solidních tumorů včetně lymfomů (bez postižení kostní dřeně) léčených s kurativním záměrem a bez známek aktivního onemocnění > 1 rok od dokončení kurativní léčby před vstupem do studie;
- Přetrvávající toxicity (≥CTCAE stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie;
- Vážné zdravotní rizikové faktory zahrnující kterýkoli z hlavních orgánových systémů, takže zkoušející považuje za nebezpečné, aby pacient dostával experimentální výzkumný lék;
- Závažné psychiatrické nebo zdravotní stavy, které by mohly narušit platný informovaný souhlas.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Experimentální skupina
Na začátku bude provedena čerstvá, povinná biopsie nádoru, aby se posoudil stav mutace KRAS a funkční závislost a určila se způsobilost pacienta pro studii. Závislost na KRAS bude hodnocena na základě výpočetního skóre a odvozena z transkripčního podpisu nádorových buněk. Transkriptomická data budou generována pomocí dat RNAseq. Zpracování vzorku RNA a vytvoření profilu genové exprese bude zaručeno maximálně do 10 pracovních dnů od biopsie. Pacienti s vysokým L-, S- nebo oběma L/S- skóre závislosti na KRAS dostanou DACOGEN. DACOGEN bude podán i.v. během 1 hodiny, v dávce 10 mg/m2/den, denně ve dnech 1-5 a 8-12 každého čtyřtýdenního cyklu. Pacienti budou pokračovat v léčbě studiem, dokud objektivní radiologická progrese onemocnění podle modifikovaného RECIST 1.1, jak bylo vyhodnoceno zkoušejícím, nepřijatelná toxicita, rozhodnutí lékaře, odmítnutí pacienta nebo dokud nesplní jakákoli jiná kritéria pro přerušení léčby. |
DACOGEN bude podán i.v. během 1 hodiny, v dávce 10 mg/m2/den, denně ve dnech 1-5 a 8-12 každého čtyřtýdenního cyklu.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Nejlepší celková odezva (BOR) podle RECIST1.1
Časové okno: Od registrace do data zdokumentované nejlepší odpovědi, hodnoceno do 24 měsíců
|
Nejlepší odpověď je zaznamenána od začátku léčby až do progrese onemocnění.
Hodnocení nádoru podle modifikovaných kritérií RECIST 1.1 se bude provádět na začátku a každých 8 týdnů (± 1 týden) až do 40 týdnů a poté každých 12 týdnů (± 1 týden) až do objektivní radiologické progrese onemocnění podle modifikovaných kritérií RECIST (viz směrnice RECIST ( verze 1.1).
Eur J Cancer 2009.
DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026).
|
Od registrace do data zdokumentované nejlepší odpovědi, hodnoceno do 24 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra kontroly onemocnění (DCR)
Časové okno: Každých 8 týdnů (±1 týden) od zařazení na prvních 40 týdnů, poté každých 12 týdnů (±1 týden) až do ukončení léčby
|
Procento pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi, částečné odpovědi a stabilního onemocnění podle modifikovaného RECIST 1.1
|
Každých 8 týdnů (±1 týden) od zařazení na prvních 40 týdnů, poté každých 12 týdnů (±1 týden) až do ukončení léčby
|
|
Míra klinického přínosu (CBR)
Časové okno: Každých 8 týdnů (±1 týden) od zařazení na prvních 40 týdnů, poté každých 12 týdnů (±1 týden) až do ukončení léčby
|
CBR je vícerozměrný koncový bod zahrnující stav výkonu, bolest a úbytek/přírůstek hmotnosti
|
Každých 8 týdnů (±1 týden) od zařazení na prvních 40 týdnů, poté každých 12 týdnů (±1 týden) až do ukončení léčby
|
|
odpověď nádorového markeru (Ca19.9).
Časové okno: 1. den každého cyklu a při přerušení léčby
|
Odpověď nádorového markeru je definována jako procentuální snížení CA19,9 na nejnižší úrovni ve srovnání s výchozími hladinami a bude hodnocena pouze u pacientů se zvýšenými hladinami CA19,9 na začátku.
|
1. den každého cyklu a při přerušení léčby
|
|
Počet účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou podle hodnocení CTCAE verze 5.0
Časové okno: Nežádoucí příhody budou shromažďovány od okamžiku podpisu informovaného souhlasu po celou dobu léčby až do 30denního období sledování včetně.
|
Během studie bude sledován a bude hodnocen a klasifikován podle CTCAE (verze 5.0)
|
Nežádoucí příhody budou shromažďovány od okamžiku podpisu informovaného souhlasu po celou dobu léčby až do 30denního období sledování včetně.
|
|
PFS (přežití bez progrese)
Časové okno: Každých 8 týdnů (±1 týden) od zařazení na prvních 40 týdnů, poté každých 12 týdnů (±1 týden) a při přerušení léčby
|
PFS se vypočítá od zahájení léčby až do progrese nebo smrti.
|
Každých 8 týdnů (±1 týden) od zařazení na prvních 40 týdnů, poté každých 12 týdnů (±1 týden) a při přerušení léčby
|
|
OS (celkové přežití)
Časové okno: Každých 8 týdnů (±1 týden) od zařazení na prvních 40 týdnů, poté každých 12 týdnů (±1 týden) a při přerušení léčby
|
OS se počítá od začátku léčby až do progrese nebo smrti.
|
Každých 8 týdnů (±1 týden) od zařazení na prvních 40 týdnů, poté každých 12 týdnů (±1 týden) a při přerušení léčby
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- IFO21_02
- 2021-002632-23 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Decitabin 50 MG [Dacogen]
-
HK inno.N CorporationDokončenoZdravýKorejská republika
-
9 Meters Biopharma, Inc.UkončenoSyndrom krátkého střevaSpojené státy
-
Zydus Lifesciences LimitedNáborAmyotrofní laterální sklerózaIndie
-
Sihuan Pharmaceutical Holdings Group Ltd.Neznámý
-
ViiV HealthcareGlaxoSmithKline; Janssen PharmaceuticalsDokončenoInfekce, virus lidské imunodeficienceSpojené státy
-
Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd.DokončenoPevný nádor | Idiopatická plicní fibróza (IPF)Čína
-
CSPC ZhongQi Pharmaceutical Technology Co., Ltd.NeznámýDiabetická periferní neuropatie
-
Sprout Pharmaceuticals, IncDokončenoSexuální dysfunkce, psychologickéRakousko, Belgie, Česká republika, Finsko, Francie, Německo, Maďarsko, Itálie, Holandsko, Norsko, Španělsko, Švédsko, Spojené království