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MASSGESCHNEIDERTE ARZNEIMITTEL ZUR WIEDERVERWENDUNG VON DECITABIN BEI KRAS-ABHÄNGIGEM REFRAKTORISCHEM BAUCHKREBSKREBS (ORIENTATE)

20. März 2025 aktualisiert von: Luca Cardone

Eine auf Biomarkern basierende klinische Phase-II-Studie zum Konzeptnachweis zur Erforschung der Aktivität von Decitabin Repurposing gegen fortgeschrittenes, refraktäres, KRAS-abhängiges duktales Adenokarzinom des Pankreas (PDAC): Die ORIENTATE-Studie

Die Studie soll die therapeutische Wirksamkeit von Decitabin zur Wiederverwendung gegen fortgeschrittenes, refraktäres, duktales Adenokarzinom (PDAC) mit molekularen Transkriptionssignaturen bewerten, die auf eine Abhängigkeit vom KRAS-Onkogen hindeuten

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

ART DER STUDIE: Phase-II-Studie, offen, multizentrisch, einarmig, interventionell, nicht randomisiert  ZIELGRUPPE: Fortgeschrittene (lokal fortgeschrittene oder metastasierte), vorbehandelte PDAC-Patienten, die nach mindestens einer und nicht mehr als zwei Zeilen fortschreiten der systemischen Therapie, deren Tumoren eine KRAS-Abhängigkeitssignatur aufweisen.

 BEGRÜNDUNG. HINTERGRUND: KRAS-Genmutationen treten bei 95 % der PDAC auf. Inhibitoren, die auf die vorherrschenden KRASG12V- und KRASG12D-Mutationen bei PDAC abzielen, müssen noch die klinische Anwendung erreichen. Onkogene KRAS-gesteuerte Signaturen wurden von PDAC-Krebsmodellen abgeleitet. Basierend auf diesen ist es möglich, eine Untergruppe von PDACs zu identifizieren, die stark abhängig von onkogenem KRAS sind und als KRAS-abhängige Tumore (dKRAS) bezeichnet werden, bei denen das direkte Targeting von KRAS oder KRAS-abhängigen Phänotypen das Tumorwachstum reduziert. Bemerkenswerterweise war die KRAS-Abhängigkeit mit einer Neuverdrahtung des Nukleotidstoffwechsels verbunden, und die Hemmung der Pyrimidin-Biosynthese war ausreichend, um das Wachstum von dKRAS-PDAC-Zellen zu hemmen. Im Gegensatz dazu sind Tumore, die zwar KRAS-Mutationen beherbergen, aber keine KRAS-Abhängigkeit aufweisen, resistent gegen Anti-KRAS-Targeting.

Decitabine (DEC) ist von der FDA für die Behandlung von myelodysplastischen Syndromen und akuter myeloischer Leukämie zugelassen. Wichtig ist, dass klinische Phase-I- und -II-Studien mit DEC eine empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) für die DEC-Monotherapie bei soliden Tumoren definiert haben.

HYPOTHESEN UND BEGRÜNDUNG: Präklinische Studien zeigen, dass DEC eine zytotoxische Wirkung hat und das Wachstum von dKRAS-PDAC hemmt, während KRAS-unabhängige PDACs nicht ansprechen. Basierend auf soliden präklinischen Studien und der wissenschaftlichen Literatur lauten die Hypothesen der Forscher: i) DEC ist ein wirksames Antikrebsmittel, das die Pyrimidin-Homöostase hemmt und DNA-Schäden bei PDAC mit einer KRAS-Abhängigkeit hervorruft; ii) Die KRAS-Abhängigkeit von Tumoren kann analytisch durch rechnerische Scores definiert werden, die auf der Analyse der Genexpressionssignatur einer Tumorbiopsie basieren; iii) Diese genetischen Werte könnten einen prognostischen Wert haben. Basierend auf diesen Hypothesen schlagen die Forscher eine Biomarker-getriebene klinische Phase-II-Studie zum Nachweis des Konzepts vor, um die Aktivität von DEC zur Umnutzung gegen fortgeschrittenes, refraktäres KRAS-abhängiges PDAC zu untersuchen.

ZIELE: Das primäre Ziel der Studie ist es, den Machbarkeitsnachweis der Antitumoraktivität von DEC bei metastasierendem dKRAS-PDAC zu erbringen.

Sekundäre Ziele der Studie sind die Bewertung der Machbarkeit eines molekular maßgeschneiderten Ansatzes bei fortgeschrittenem, vorbehandeltem PDAC sowie die Bewertung der Behandlungssicherheit und -verträglichkeit, des klinischen Nutzens, der Auswirkungen auf die Lebensqualität und der Überlebensergebnisse.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

7

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
      • Milano, Italien
        • Irccs S. Raffaele - Milano
      • Napoli, Italien
        • Istituto Nazionale Tumori Di Napoli Irccs Pascale
      • Pisa, Italien
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
      • Rome, Italien, 00015
        • Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
      • Rome, Italien
        • Policlinico A. Gemelli E C.I.C.- Policlinico Universitario A. Gemelli
      • Verona, Italien
        • Az.Osp.Universitaria Integrata Verona- Borgo Roma

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Alter ≥ 18 Jahre;
  2. Histologisch oder zytologisch nachgewiesen, fortgeschritten, inoperabel (metastasiert oder lokal fortgeschritten), PDAC;
  3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2;
  4. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen;
  5. Mindestens eine und nicht mehr als zwei Linien der systemischen Behandlung bei fortgeschrittener Erkrankung;
  6. Mindestens eine metastatische(n) Läsion(en) und/oder Primärtumor, die einer Biopsie vor der Behandlung zugänglich sind;
  7. KRAS-Abhängigkeit, bestimmt durch molekulare Analyse von RNA, die aus einer frischen Tumorbiopsie isoliert wurde;
  8. Bildgebend dokumentierte fortschreitende Erkrankung (PD), gemäß modifizierten RECIST 1.1-Kriterien;
  9. Bildgebend dokumentierte messbare Erkrankung nach modifizierten RECIST 1.1-Kriterien;
  10. Ausreichende Organ- und Markfunktion;
  11. Status nach der Menopause oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status (negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum) bei Frauen im gebärfähigen Alter;
  12. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als nicht postmenopausal seit 12 Monaten oder ohne vorherige chirurgische Sterilisation) und fruchtbare Männer müssen sich bereit erklären, während der Behandlung zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden

Ausschlusskriterien:

  1. Unkontrollierte interkurrente Krankheit(en);
  2. Schwangerschaft oder Stillzeit;
  3. Aktive und unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion(en), die eine systemische Therapie erfordern;
  4. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung;
  5. Strahlentherapie, Operation, Chemotherapie oder eine Prüftherapie innerhalb von 2 Wochen vor Unterzeichnung der Behandlungs-ICF;
  6. Jede frühere Behandlung mit DEC;
  7. Patienten mit sekundären Primärtumoren, außer adäquat behandeltem hellem Hautkrebs, kurativ behandeltem In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, Endometriumkarzinom im Stadium 1 Grad 1 oder anderen soliden Tumoren, einschließlich Lymphomen (ohne Beteiligung des Knochenmarks), die mit kurativer Absicht behandelt werden und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung > 1 Jahr nach Abschluss der kurativen Behandlung vor Studieneintritt;
  8. Anhaltende Toxizitäten (≥ CTCAE-Grad 2) verursacht durch vorherige Krebstherapie, ausgenommen Alopezie;
  9. Schwerwiegende medizinische Risikofaktoren, die eines der wichtigsten Organsysteme betreffen, so dass der Prüfarzt es als unsicher für den Patienten ansieht, ein experimentelles Forschungsmedikament zu erhalten;
  10. Schwerwiegende psychiatrische oder medizinische Erkrankungen, die eine gültige Einverständniserklärung beeinträchtigen könnten.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Experimentelle Gruppe

Zu Studienbeginn wird eine frische, obligatorische Tumorbiopsie durchgeführt, um den KRAS-Mutationsstatus und die funktionelle Abhängigkeit zu beurteilen und die Eignung des Patienten für die Studie zu bestimmen. Die KRAS-Abhängigkeit wird basierend auf einem Computer-Score bewertet und durch eine Transkriptionssignatur von Tumorzellen abgeleitet. Transkriptomische Daten werden unter Verwendung von RNAseq-Daten generiert. Die Verarbeitung der Proben-RNA und die Erstellung des Genexpressionsprofils wird innerhalb von maximal 10 Arbeitstagen nach der Biopsie garantiert.

Patienten mit hohen L-, S- oder beiden L/S-Scores der KRAS-Abhängigkeit erhalten DACOGEN.

DACOGEN wird i.v. über 1 Stunde, in einer Dosis von 10 mg/m2/d, täglich an den Tagen 1-5 und 8-12 jedes 4-wöchigen Zyklus.

Die Patienten erhalten weiterhin die Studienbehandlung, bis eine objektive radiologische Krankheitsprogression gemäß modifiziertem RECIST 1.1, wie vom Prüfarzt beurteilt, eine inakzeptable Toxizität, die Entscheidung des Arztes, die Ablehnung des Patienten oder bis sie alle anderen Abbruchkriterien erfüllen.
Arzneimittel: Decitabin 50 MG [Dacogen]
DACOGEN wird i.v. über 1 Stunde, in einer Dosis von 10 mg/m2/d, täglich an den Tagen 1-5 und 8-12 jedes 4-wöchigen Zyklus.
Andere Namen:
  • Dacogen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bestes Gesamtansprechen (BOR) gemäß RECIST1.1
Zeitfenster: Von der Registrierung bis zum Datum des dokumentierten besten Ansprechens, bewertet bis zu 24 Monate
Das beste Ansprechen wird vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit aufgezeichnet. Tumorbeurteilungen gemäß den modifizierten RECIST-1.1-Kriterien werden zu Studienbeginn und alle 8 Wochen (±1 Woche) bis zu 40 Wochen und dann alle 12 Wochen (±1 Woche) bis zur objektiven radiologischen Krankheitsprogression gemäß den modifizierten RECIST-Kriterien (überarbeitete RECIST-Leitlinie ( Version 1.1). Eur J Cancer 2009. DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026).
Von der Registrierung bis zum Datum des dokumentierten besten Ansprechens, bewertet bis zu 24 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Seuchenkontrollrate (DCR)
Zeitfenster: Alle 8 Wochen (±1 Woche) ab Aufnahme für die ersten 40 Wochen, dann alle 12 Wochen (±1 Woche) bis zum Absetzen der Behandlung
Der Prozentsatz der Patienten, die ein vollständiges Ansprechen, ein teilweises Ansprechen und eine stabile Erkrankung gemäß modifiziertem RECIST 1.1 erreicht haben
Alle 8 Wochen (±1 Woche) ab Aufnahme für die ersten 40 Wochen, dann alle 12 Wochen (±1 Woche) bis zum Absetzen der Behandlung
Klinische Nutzenrate (CBR)
Zeitfenster: Alle 8 Wochen (±1 Woche) ab Aufnahme für die ersten 40 Wochen, dann alle 12 Wochen (±1 Woche) bis zum Absetzen der Behandlung
CBR ist ein multidimensionaler Endpunkt, der Leistungsstatus, Schmerzen und Gewichtsverlust/-zunahme umfasst
Alle 8 Wochen (±1 Woche) ab Aufnahme für die ersten 40 Wochen, dann alle 12 Wochen (±1 Woche) bis zum Absetzen der Behandlung
Tumormarker (Ca19.9)-Antwort
Zeitfenster: An Tag 1 jedes Zyklus und beim Absetzen der Behandlung
Die Tumormarker-Reaktion ist definiert als prozentuale Reduktion von CA19.9 beim Nadir im Vergleich zu den Ausgangswerten und wird nur bei Patienten mit erhöhten CA19.9-Spiegeln bei Ausgangswert bewertet.
An Tag 1 jedes Zyklus und beim Absetzen der Behandlung
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE-Version 5.0
Zeitfenster: Unerwünschte Ereignisse werden ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung während des gesamten Behandlungszeitraums bis einschließlich des 30-tägigen Nachbeobachtungszeitraums erfasst.
Während der gesamten Studie überwacht und gemäß CTCAE (Version 5.0) bewertet und benotet
Unerwünschte Ereignisse werden ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung während des gesamten Behandlungszeitraums bis einschließlich des 30-tägigen Nachbeobachtungszeitraums erfasst.
PFS (progressionsfreies Überleben)
Zeitfenster: Alle 8 Wochen (±1 Woche) ab Einschreibung für die ersten 40 Wochen, dann alle 12 Wochen (±1 Woche) und bei Beendigung der Behandlung
Das PFS wird vom Behandlungsbeginn bis zur Progression oder zum Tod berechnet.
Alle 8 Wochen (±1 Woche) ab Einschreibung für die ersten 40 Wochen, dann alle 12 Wochen (±1 Woche) und bei Beendigung der Behandlung
OS (Gesamtüberleben)
Zeitfenster: Alle 8 Wochen (±1 Woche) ab Einschreibung für die ersten 40 Wochen, dann alle 12 Wochen (±1 Woche) und bei Beendigung der Behandlung
Das OS wird vom Behandlungsbeginn bis zur Progression oder zum Tod berechnet.
Alle 8 Wochen (±1 Woche) ab Einschreibung für die ersten 40 Wochen, dann alle 12 Wochen (±1 Woche) und bei Beendigung der Behandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Luca Cardone

Mitarbeiter

University of Pisa
Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona
Catholic University of the Sacred Heart
Anticancer Fund, Belgium
San Raffaele University Hospital, Italy
Istituto Nazionale Tumori IRCCS - Fondazione G. Pascale

Ermittler

  • Hauptermittler: LUCA CARDONE, PhD, Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
  • Hauptermittler: Michele Milella, Prof., AZ.OSP.UNIVERSITARIA INTEGRATA VERONA- BORGO ROMA 05091202

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

15. Januar 2022

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

10. Oktober 2024

Studienabschluss (Tatsächlich)

10. Oktober 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. April 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

29. April 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

4. Mai 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. März 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

20. März 2025

Zuletzt verifiziert

1. März 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • IFO21_02
  • 2021-002632-23 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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