德西他滨在 KRAS 依赖性难治性胰腺癌中的定制药物再利用 (ORIENTATE)
一项概念验证、生物标志物驱动的 II 期临床试验，旨在探索地西他滨再利用对晚期、难治性、KRAS 依赖性胰腺导管腺癌 (PDAC) 的活性：ORIENTATE 试验
研究概览
详细说明
研究类型：II 期研究、开放标签、多中心、单组、介入性、非随机研究  目标人群：晚期（局部晚期或转移性）、经过预处理的 PDAC 患者，在至少一线且不超过两线后进展全身治疗，其肿瘤表达 KRAS 依赖性特征。
 理由。 背景：KRAS基因突变发生在95%的PDAC中。 针对 PDAC 中普遍存在的 KRASG12V 和 KRASG12D 突变的抑制剂尚未达到临床环境。 致癌的 KRAS 驱动特征源自 PDAC 癌症模型。 基于这些，可以鉴定出高度依赖于致癌 KRAS 的 PDAC 子集，并称为 KRAS 依赖性肿瘤 (dKRAS)，其中直接靶向 KRAS 或 KRAS 依赖性表型可减少肿瘤生长。 值得注意的是，KRAS 依赖性与核苷酸代谢的重新布线有关，并且嘧啶生物合成的抑制足以抑制 dKRAS PDAC 细胞的生长。 相反，虽然携带 KRAS 突变但不显示 KRAS 依赖性的肿瘤对抗 KRAS 靶向具有抗性。
地西他滨 (DEC) 经 FDA 批准用于治疗骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病。 重要的是，DEC 的 I 期和 II 期临床试验已经确定了 DEC 单药治疗实体瘤的推荐 II 期剂量 (RP2D)。
假设和基本原理：临床前研究表明，DEC 具有细胞毒活性并抑制 dKRAS PDAC 的生长，而 KRAS 非依赖性 PDAC 则没有反应。 基于可靠的临床前研究和科学文献，研究人员的假设是：i) DEC 是一种有效的抗癌药物，可抑制嘧啶稳态并在具有 KRAS 依赖性的 PDAC 中引发 DNA 损伤； ii) 肿瘤的 KRAS 依赖性可以通过基于对肿瘤活检的基因表达特征分析的计算分数来分析定义； iii) 这些遗传分数可能具有预后价值。 基于这些假设，研究人员提出了一项概念验证、生物标志物驱动的 II 期临床试验，以探索 DEC 重新利用对晚期、难治性 KRAS 依赖性 PDAC 的活性。
目的：该试验的主要目的是提供 DEC 抗肿瘤活性在 dKRAS 转移性 PDAC 中的概念验证。
该试验的次要目标是评估分子定制方法在晚期、预处理的 PDAC 中的可行性，以及评估治疗安全性和耐受性、临床益处、对生活质量的影响和生存结果。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Milano、意大利
- Irccs S. Raffaele - Milano
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Napoli、意大利
- Istituto Nazionale Tumori Di Napoli Irccs Pascale
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Pisa、意大利
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
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Rome、意大利、00015
- Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
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Rome、意大利
- Policlinico A. Gemelli E C.I.C.- Policlinico Universitario A. Gemelli
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Verona、意大利
- Az.Osp.Universitaria Integrata Verona- Borgo Roma
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄≥18岁；
- 经组织学或细胞学证实，晚期，不能手术（转移性或局部晚期），PDAC；
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2；
- 至少12周的预期寿命；
- 至少一种且不超过两条线的晚期疾病的全身治疗；
- 至少一个转移性病灶和/或原发性肿瘤适合治疗前活检；
- KRAS 依赖性，通过对从新鲜肿瘤活检中分离的 RNA 进行分子分析来评估；
- 根据修改后的 RECIST 1.1 标准，影像学记录的进行性疾病 (PD)；
- 根据修改后的 RECIST 1.1 标准，影像学记录的可测量疾病；
- 足够的器官和骨髓功能；
- 有生育能力的妇女的绝经后状态或非生育状态的证据（尿液或血清妊娠试验阴性）；
- 有生育能力的妇女（定义为未绝经 12 个月或之前未接受过绝育手术）和生育能力强的男性必须同意在接受治疗时使用两种高效的避孕方法
排除标准：
- 不受控制的并发疾病；
- 怀孕或哺乳；
- 需要全身治疗的活动性和不受控制的细菌、病毒或真菌感染；
- 入组前 4 周内进行过重大手术；
- 在签署治疗 ICF 之前 2 周内进行放疗、手术、化疗或研究性治疗；
- 任何先前接受过 DEC 的治疗；
- 患有第二原发性癌症的患者，除了经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈性治疗的宫颈原位癌、1 期 1 级子宫内膜癌或其他实体瘤，包括淋巴瘤（无骨髓受累），并以治愈为目的进行治疗和在进入研究之前完成治愈性治疗后 1 年内没有活动性疾病的证据；
- 先前癌症治疗引起的持续性毒性（≥CTCAE 2级），不包括脱发；
- 涉及任何主要器官系统的严重医疗风险因素，以至于研究者认为患者接受实验性研究药物是不安全的；
- 严重的精神或医疗状况可能会影响有效的知情同意。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：实验组
将在基线时进行新的、强制性的肿瘤活检，以评估 KRAS 突变状态和功能依赖性，并确定患者是否有资格参加试验。 KRAS 依赖性将根据计算分数进行评估，并通过肿瘤细胞的转录特征进行推断。 转录组数据将通过使用 RNAseq 数据生成。 样品 RNA 处理和基因表达谱的生成将保证在活检后最多 10 个工作日内完成。 KRAS 依赖性 L-、S- 或 L/S- 得分高的患者将接受 DACOGEN。 DACOGEN 将静脉内给药。超过 1 小时，剂量为 10 mg/m2/d，在每个 4 周周期的第 1-5 天和第 8-12 天每天一次。 患者将继续接受研究治疗，直到根据修改后的 RECIST 1.1 客观放射学疾病进展，由研究者评估，不可接受的毒性，医生的决定，患者的拒绝，或直到他们满足任何其他停药标准。 |
DACOGEN 将静脉内给药。超过 1 小时，剂量为 10 mg/m2/d，在每个 4 周周期的第 1-5 天和第 8-12 天每天一次。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据 RECIST1.1 的最佳总体反应 (BOR)
大体时间：从注册到记录最佳反应的日期，评估长达 24 个月
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从治疗开始到疾病进展记录最佳反应。
根据修改后的 RECIST 1.1 标准的肿瘤评估将在基线时进行，每 8 周（±1 周）一次，最多 40 周，然后每 12 周（±1 周）一次，直到根据修改后的 RECIST 标准（修订的 RECIST 指南）进行客观的放射学疾病进展。 1.1 版）。
欧洲癌症杂志 2009。
DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026)。
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从注册到记录最佳反应的日期，评估长达 24 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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疾病控制率（DCR）
大体时间：从入组开始的前 40 周每 8 周（±1 周）一次，然后每 12 周（±1 周）一次，直至停止治疗
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根据修订版 RECIST 1.1 达到完全缓解、部分缓解和疾病稳定的患者百分比
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从入组开始的前 40 周每 8 周（±1 周）一次，然后每 12 周（±1 周）一次，直至停止治疗
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临床受益率 (CBR)
大体时间：从入组开始的前 40 周每 8 周（±1 周）一次，然后每 12 周（±1 周）一次，直至停止治疗
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CBR 是一个多维终点，包括体能状态、疼痛和体重减轻/增加
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从入组开始的前 40 周每 8 周（±1 周）一次，然后每 12 周（±1 周）一次，直至停止治疗
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肿瘤标志物 (Ca19.9) 反应
大体时间：在每个周期的第 1 天和治疗停止时
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肿瘤标志物反应定义为与基线水平相比，最低点 CA19.9 的百分比减少，并且将仅在基线时 CA19.9 水平升高的患者中进行评估。
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在每个周期的第 1 天和治疗停止时
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由 CTCAE 5.0 版评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：不良事件将从签署知情同意书之时起在整个治疗期间收集，直至并包括 30 天随访期。
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在整个研究过程中进行监测，并将根据 CTCAE（5.0 版）进行评估和分级
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不良事件将从签署知情同意书之时起在整个治疗期间收集，直至并包括 30 天随访期。
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PFS（无进展生存期）
大体时间：从入组开始的前 40 周每 8 周（±1 周）一次，然后每 12 周（±1 周）一次，并在治疗停止时
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PFS 将从治疗开始计算直到进展或死亡。
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从入组开始的前 40 周每 8 周（±1 周）一次，然后每 12 周（±1 周）一次，并在治疗停止时
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OS（总生存期）
大体时间：从入组开始的前 40 周每 8 周（±1 周）一次，然后每 12 周（±1 周）一次，并在治疗停止时
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OS 将从治疗开始计算到进展或死亡。
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从入组开始的前 40 周每 8 周（±1 周）一次，然后每 12 周（±1 周）一次，并在治疗停止时
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合作者和调查者
赞助
合作者
调查人员
- 首席研究员：LUCA CARDONE, PhD、Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
- 首席研究员：Michele Milella, Prof.、AZ.OSP.UNIVERSITARIA INTEGRATA VERONA- BORGO ROMA 05091202
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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