Desitabiinin räätälöity lääkeaine uudelleenkäyttö KRAS-riippuvaisessa tulenkestävässä haimasyöpässä (ORIENTATE)
Todisteellinen, biomarkkereihin perustuva, vaiheen II kliininen tutkimus, jossa tutkitaan desitabiinin uudelleenkäyttöä pitkälle kehittynyttä, tulenkestävää, KRAS-riippuvaista haiman kanavaadenokarsinoomaa (PDAC) vastaan: ORIENTATE-tutkimus
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
TUTKIMUSTYYPPI: Vaiheen II tutkimus, avoin, monikeskus, yksihaarainen, interventio, ei-satunnaistettu  KOHDEPOPULAATIO: Edistyneet (paikallisesti edenneet tai metastaattiset), esihoidetut PDAC-potilaat, jotka etenevät vähintään yhden ja enintään kahden linjan jälkeen systeemisestä hoidosta, jonka kasvaimet ilmentävät KRAS-riippuvuutta.
 PERUSTELUT. TAUSTA: KRAS-geenimutaatioita esiintyy 95 %:ssa PDAC:sta. Inhibiittorit, jotka kohdistuvat PDAC:n yleisiin KRASG12V- ja KRASG12D-mutaatioihin, eivät ole vielä saavuttaneet kliinisiä olosuhteita. Onkogeeniset KRAS-ohjatut allekirjoitukset on johdettu PDAC-syöpämalleista. Näiden perusteella on mahdollista tunnistaa PDAC:iden osajoukko, jotka ovat erittäin riippuvaisia onkogeenisestä KRAS:sta ja joita kutsutaan KRAS-riippuvaisiksi tuumoreiksi (dKRAS), joissa KRAS- tai KRAS-riippuvaisten fenotyyppien suora kohdentaminen vähensi kasvaimen kasvua. Erityisesti KRAS-riippuvuus liittyi nukleotidiaineenvaihdunnan uudelleenkytkentään ja pyrimidiinin biosynteesin esto oli riittävä estämään dKRAS PDAC -solujen kasvua. Sitä vastoin kasvaimet, jotka sisältävät KRAS-mutaatioita, mutta eivät osoita KRAS-riippuvuutta, ovat resistenttejä anti-KRAS-kohdistukselle.
Desitabiini (DEC) on FDA:n hyväksymä myelodysplastisten oireyhtymien ja akuutin myelooisen leukemian hoitoon. Tärkeää on, että DEC:n faasin I ja II kliinisissä tutkimuksissa on määritelty suositeltu vaiheen II annos (RP2D) DEC-monoterapialle kiinteissä kasvaimissa.
HYPOTEESIT JA PERUSTELUT: Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että DEC:llä on sytotoksista aktiivisuutta ja se estää dKRAS PDAC:n kasvua, kun taas KRAS-riippumattomat PDAC:t eivät reagoi. Perustuen vankoihin prekliinisiin tutkimuksiin ja tieteelliseen kirjallisuuteen, tutkijoiden hypoteesit ovat, että: i) DEC on voimakas syöpälääke, joka estää pyrimidiinin homeostaasia ja saa aikaan DNA-vaurioita PDAC:ssa KRAS-riippuvuuden kanssa; ii) Kasvainten KRAS-riippuvuus voidaan määrittää analyyttisesti laskennallisilla pisteillä, jotka perustuvat kasvainbiopsian geeniekspression allekirjoituksen analyysiin; iii) Näillä geneettisillä pisteillä voi olla ennustearvoa. Näihin hypoteeseihin perustuen tutkijat ehdottavat todistettua, biomarkkereihin perustuvaa, vaiheen II kliinistä tutkimusta DEC:n uudelleenkäytön aktiivisuuden tutkimiseksi kehittynyttä, tulenkestävää KRAS-riippuvaista PDAC:ta vastaan.
TAVOITTEET: Kokeen ensisijaisena tavoitteena on tarjota todisteet DEC:n kasvainten vastaisesta aktiivisuudesta dKRAS-metastaattisessa PDAC:ssa.
Kokeen toissijaisina tavoitteina on arvioida molekyylikohtaisesti räätälöidyn lähestymistavan toteutettavuutta edistyneessä, esikäsitellyssä PDAC:ssa sekä arvioida hoidon turvallisuutta ja siedettävyyttä, kliinistä hyötyä, vaikutusta elämänlaatuun ja eloonjäämistuloksia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Milano, Italia
- Irccs S. Raffaele - Milano
-
Napoli, Italia
- Istituto Nazionale Tumori Di Napoli Irccs Pascale
-
Pisa, Italia
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
-
Rome, Italia, 00015
- Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
-
Rome, Italia
- Policlinico A. Gemelli E C.I.C.- Policlinico Universitario A. Gemelli
-
Verona, Italia
- Az.Osp.Universitaria Integrata Verona- Borgo Roma
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥ 18 vuotta;
- Histologisesti tai sytologisesti todistettu, pitkälle edennyt, käyttökelvoton (metastaattinen tai paikallisesti edennyt), PDAC;
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskyvyn tila 0-2;
- elinajanodote vähintään 12 viikkoa;
- Vähintään yksi ja enintään kaksi systeemistä hoitolinjaa edenneen taudin hoitoon;
- Vähintään yksi metastaattinen leesio(t) ja/tai primaarinen kasvain, joka on sovellettavissa esikäsittelyä edeltävään biopsiaan;
- KRAS-riippuvuus, arvioituna tuoreesta kasvainbiopsiasta eristetyn RNA:n molekyylianalyysillä;
- Kuvantamisdokumentoitu progressiivinen sairaus (PD), modifioitujen RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti;
- Kuvantamisdokumentoitu mitattavissa oleva sairaus modifioitujen RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti;
- Riittävä elinten ja ytimen toiminta;
- Postmenopausaalinen tila tai todisteet lapsettomasta asemasta (negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti) hedelmällisessä iässä oleville naisille;
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten (jotka eivät ole olleet vaihdevuosien jälkeen 12 kuukauteen tai ilman aikaisempaa kirurgista sterilointia) ja hedelmällisten miesten on suostuttava käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisyä hoidon aikana
Poissulkemiskriteerit:
- Hallitsemattomat rinnakkaiset sairaudet;
- Raskaus tai imetys;
- Aktiivinen ja hallitsematon bakteeri-, virus- tai sieni-infektio(t), jotka vaativat systeemistä hoitoa;
- Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista;
- Sädehoito, leikkaus, kemoterapia tai tutkimushoito 2 viikon sisällä ennen ICF-hoidon allekirjoittamista;
- Mikä tahansa aikaisempi DEC-hoito;
- Potilaat, joilla on toinen primaarinen syöpä, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ei-melanooma-ihosyöpää, parantavasti hoidettua kohdunkaulan in situ syöpää, vaiheen 1 asteen 1 kohdun limakalvosyöpää tai muita kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien lymfoomat (ilman luuytimen osuutta), joita hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja joilla ei ole näyttöä aktiivisesta sairaudesta > 1 vuoden kuluttua parantavan hoidon päättymisestä ennen tutkimukseen tuloa;
- Aiemman syöpähoidon aiheuttamat jatkuvat toksisuus (≥CTCAE-aste 2), lukuun ottamatta hiustenlähtöä;
- Vakavat lääketieteelliset riskitekijät, jotka liittyvät mihin tahansa tärkeimmistä elinjärjestelmistä, niin että tutkija katsoo, että potilaalle ei ole turvallista saada kokeellista tutkimuslääkettä;
- Vakavat psykiatriset tai lääketieteelliset tilat, jotka voivat häiritä pätevää tietoon perustuvaa suostumusta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kokeellinen ryhmä
Tuore, pakollinen kasvainbiopsia tehdään lähtötilanteessa KRAS-mutaatiostatuksen ja toiminnallisen riippuvuuden arvioimiseksi ja potilaan kelpoisuuden määrittämiseksi tutkimukseen. KRAS-riippuvuus arvioidaan laskennallisen pistemäärän perusteella ja päätellään kasvainsolujen transkription allekirjoituksen perusteella. Transkriptominen data luodaan käyttämällä RNAseq-dataa. Näytteen RNA:n käsittely ja geeniekspressioprofiilin generointi taataan enintään 10 työpäivän kuluessa biopsiasta. Potilaat, joilla on korkeat L-, S- tai molemmat L/S-pisteet KRAS-riippuvuudesta, saavat DACOGENia. DACOGEN annetaan i.v. yli 1 tunnin ajan, annoksella 10 mg/m2/d, päivittäin jokaisen 4 viikon syklin päivinä 1-5 ja 8-12. Potilaiden tutkimushoitoa jatketaan, kunnes objektiivinen radiologinen sairauden eteneminen muokatun RECIST 1.1:n mukaan tutkijan arvioiden mukaan, ei-hyväksyttävä myrkyllisyys, lääkärin päätös, potilaan kieltäytyminen tai kunnes he täyttävät muut lopetuskriteerit. |
DACOGEN annetaan i.v. yli 1 tunnin ajan, annoksella 10 mg/m2/d, päivittäin jokaisen 4 viikon syklin päivinä 1-5 ja 8-12.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Paras kokonaisvaste (BOR) RECIST1.1:n mukaan
Aikaikkuna: Rekisteröinnista dokumentoidun parhaan vastauksen päivämäärään, arvioitu enintään 24 kuukautta
|
Paras vaste kirjataan hoidon alusta taudin etenemiseen saakka.
Muunnettujen RECIST 1.1 -kriteerien mukaiset kasvainarvioinnit suoritetaan lähtötilanteessa ja 8 viikon välein (±1 viikko) 40 viikkoon asti ja sitten 12 viikon välein (±1 viikko) objektiiviseen radiologiseen sairauden etenemiseen modifioitujen RECIST-kriteerien mukaisesti (tarkistettu RECIST-ohje versio 1.1).
Eur J Syöpä 2009.
DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026).
|
Rekisteröinnista dokumentoidun parhaan vastauksen päivämäärään, arvioitu enintään 24 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Disease Control Rate (DCR)
Aikaikkuna: Joka 8. viikko (±1 viikko) ilmoittautumisesta ensimmäisten 40 viikon ajan, sitten 12 viikon välein (±1 viikko) hoidon lopettamiseen asti
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka ovat saavuttaneet täydellisen vasteen, osittaisen vasteen ja stabiilin sairauden modifioidun RECIST 1.1:n mukaisesti
|
Joka 8. viikko (±1 viikko) ilmoittautumisesta ensimmäisten 40 viikon ajan, sitten 12 viikon välein (±1 viikko) hoidon lopettamiseen asti
|
|
Kliininen hyötysuhde (CBR)
Aikaikkuna: Joka 8. viikko (±1 viikko) ilmoittautumisesta ensimmäisten 40 viikon ajan, sitten 12 viikon välein (±1 viikko) hoidon lopettamiseen asti
|
CBR on moniulotteinen päätepiste, joka kattaa suorituskyvyn, kivun ja painonpudotuksen/lisäyksen
|
Joka 8. viikko (±1 viikko) ilmoittautumisesta ensimmäisten 40 viikon ajan, sitten 12 viikon välein (±1 viikko) hoidon lopettamiseen asti
|
|
kasvainmarkkerin (Ca19.9) vaste
Aikaikkuna: Jokaisen syklin ensimmäisenä päivänä ja hoidon lopettamisen yhteydessä
|
Tuumorimarkkerivaste määritellään CA19.9:n prosentuaalisena alenemisena alimpana verrattuna lähtötasoon, ja se arvioidaan vain potilailla, joiden CA19.9-tasot ovat kohonneet lähtötilanteessa.
|
Jokaisen syklin ensimmäisenä päivänä ja hoidon lopettamisen yhteydessä
|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla oli hoitoon liittyviä haittavaikutuksia CTCAE-versiolla 5.0 arvioituna
Aikaikkuna: Haittatapahtumat kerätään tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta hoitojakson ajalta 30 päivän seurantajaksoon asti.
|
Seurataan koko tutkimuksen ajan, ja se arvioidaan ja luokitellaan CTCAE:n (versio 5.0) mukaisesti.
|
Haittatapahtumat kerätään tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta hoitojakson ajalta 30 päivän seurantajaksoon asti.
|
|
PFS (progression free survival)
Aikaikkuna: 8 viikon välein (±1 viikko) ilmoittautumisesta ensimmäisten 40 viikon ajan, sitten 12 viikon välein (±1 viikko) ja hoidon lopettamisen yhteydessä
|
PFS lasketaan hoidon alusta etenemiseen tai kuolemaan asti.
|
8 viikon välein (±1 viikko) ilmoittautumisesta ensimmäisten 40 viikon ajan, sitten 12 viikon välein (±1 viikko) ja hoidon lopettamisen yhteydessä
|
|
OS (yleinen selviytyminen)
Aikaikkuna: 8 viikon välein (±1 viikko) ilmoittautumisesta ensimmäisten 40 viikon ajan, sitten 12 viikon välein (±1 viikko) ja hoidon lopettamisen yhteydessä
|
OS lasketaan hoidon alusta etenemiseen tai kuolemaan asti.
|
8 viikon välein (±1 viikko) ilmoittautumisesta ensimmäisten 40 viikon ajan, sitten 12 viikon välein (±1 viikko) ja hoidon lopettamisen yhteydessä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: LUCA CARDONE, PhD, Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
- Päätutkija: Michele Milella, Prof., AZ.OSP.UNIVERSITARIA INTEGRATA VERONA- BORGO ROMA 05091202
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- IFO21_02
- 2021-002632-23 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .