skræddersyet medikamentanvendelse af decitabin ved KRAS-afhængig refraktær kræft i bugspytkirtlen (ORIENTATE)

UNDERSØGELSESTYPE: Fase II-studie, åbent, multicenter, enkeltarm, interventionel, ikke-randomiseret  MÅLBEFOLKNING: Avancerede (lokalt fremskredne eller metastaserende), forbehandlede PDAC-patienter, der skrider frem efter mindst én og ikke mere end to linier af systemisk terapi, hvis tumorer udtrykker en KRAS-afhængighedssignatur.

 RATIONALE. BAGGRUND: KRAS-genmutationer forekommer i 95% af PDAC. Inhibitorer rettet mod de fremherskende KRASG12V- og KRASG12D-mutationer i PDAC har endnu ikke nået den kliniske indstilling. Onkogene KRAS-drevne signaturer er blevet afledt fra PDAC-kræftmodeller. Baseret på disse er det muligt at identificere en undergruppe af PDAC'er, der er stærkt afhængige af onkogen KRAS og omtales som KRAS-afhængige tumorer (dKRAS), hvor den direkte målretning af KRAS eller KRAS-afhængige fænotyper reducerede tumorvækst. Navnlig var KRAS-afhængighed forbundet med en omkobling af nukleotidmetabolisme, og inhiberingen af ​​pyrimidinbiosyntese var tilstrækkelig til at hæmme væksten af ​​dKRAS PDAC-celler. I modsætning hertil er tumorer, der, selvom de rummer KRAS-mutationer, ikke udviser KRAS-afhængighed, resistente over for anti-KRAS-målretning.

Decitabine (DEC) er FDA-godkendt til behandling af myelodysplastiske syndromer og akut myeloid leukæmi. Det er vigtigt, at fase-I- og -II-kliniske forsøg med DEC har defineret en anbefalet fase II-dosis (RP2D) til DEC-monoterapi i solide tumorer.

HYPOTESER OG RATIONALE: Prækliniske undersøgelser viser, at DEC har cytotoksisk aktivitet og hæmmer væksten af ​​dKRAS PDAC, hvorimod KRAS-uafhængige PDAC'er ikke reagerer. Baseret på solide prækliniske undersøgelser og den videnskabelige litteratur er efterforskernes hypoteser, at: i) DEC er et potent anticancer-lægemiddel, der hæmmer pyrimidin-homeostase og fremkalder DNA-skader i PDAC med en KRAS-afhængighed; ii) KRAS-afhængigheden af ​​tumorer kan defineres analytisk ved hjælp af beregningsscore baseret på analysen af ​​genekspressionssignaturen på tumorbiopsi; iii) Disse genetiske score kan have en prognostisk værdi. Baseret på disse hypoteser foreslår efterforskerne et proof-of-concept, biomarkør-drevet, fase II klinisk forsøg for at udforske aktiviteten af ​​DEC genbrug mod avanceret, refraktær KRAS-afhængig PDAC.

MÅL: Det primære formål med forsøget er at give proof-of-concept af DEC antitumoraktivitet i dKRAS metastatisk PDAC.

Sekundære formål med forsøget er at vurdere gennemførligheden af ​​en molekylært skræddersyet tilgang i avanceret, forbehandlet PDAC, samt at vurdere behandlingssikkerhed og -tolerabilitet, klinisk fordel, indvirkning på livskvalitet og overlevelsesresultater.