Индивидуальное переназначение децитабина при KRAS-зависимом рефрактерном раке поджелудочной железы (ORIENTATE)
Доказательство концепции, основанное на биомаркерах, клиническое исследование фазы II для изучения активности децитабина, перепрофилированного против распространенной, рефрактерной, KRAS-зависимой аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC): исследование ORIENTATE
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
ТИП ИССЛЕДОВАНИЯ: исследование фазы II, открытое, многоцентровое, одногрупповое, интервенционное, нерандомизированное  ЦЕЛЕВАЯ ГРУППА: запущенные (местно-распространенные или метастатические), предварительно леченные пациенты с PDAC, прогрессирующие после как минимум одной и не более двух линий системной терапии, опухоли которых экспрессируют KRAS-зависимость.
 ОБОСНОВАНИЕ. ПРЕДПОСЫЛКИ: Мутации гена KRAS встречаются в 95% случаев PDAC. Ингибиторы, нацеленные на распространенные мутации KRASG12V и KRASG12D в PDAC, еще не получили клинического применения. Онкогенные сигнатуры, управляемые KRAS, были получены из моделей рака PDAC. Основываясь на этом, можно идентифицировать подмножество PDAC, которые сильно зависят от онкогенного KRAS и называются KRAS-зависимыми опухолями (dKRAS), в которых прямое нацеливание на KRAS или KRAS-зависимые фенотипы уменьшало рост опухоли. Примечательно, что зависимость от KRAS была связана с перестройкой метаболизма нуклеотидов, а ингибирование биосинтеза пиримидина было достаточным для ингибирования роста клеток dKRAS PDAC. Напротив, опухоли, которые, хотя и содержат мутации KRAS, не проявляют зависимости от KRAS, устойчивы к нацеливанию анти-KRAS.
Децитабин (DEC) одобрен FDA для лечения миелодиспластических синдромов и острого миелоидного лейкоза. Важно отметить, что клинические испытания фазы I и II DEC определили рекомендуемую дозу фазы II (RP2D) для монотерапии DEC при солидных опухолях.
ГИПОТЕЗЫ И ОБОСНОВАНИЕ. Доклинические исследования показывают, что ДЭК обладает цитотоксической активностью и ингибирует рост dKRAS PDAC, в то время как KRAS-независимые PDAC не реагируют. Основываясь на надежных доклинических исследованиях и научной литературе, гипотезы исследователей заключаются в следующем: i) DEC является мощным противораковым препаратом, ингибирующим пиримидиновый гомеостаз и вызывающим повреждение ДНК при PDAC с зависимостью от KRAS; ii) Зависимость опухолей от KRAS может быть определена аналитически с помощью вычислительных баллов, основанных на анализе сигнатур экспрессии генов при биопсии опухоли; iii) Эти генетические показатели могут иметь прогностическое значение. Основываясь на этих гипотезах, исследователи предлагают экспериментальное клиническое исследование фазы II, основанное на биомаркерах, для изучения активности DEC, переназначаемого против распространенного, рефрактерного KRAS-зависимого PDAC.
ЦЕЛИ. Основная цель исследования — подтвердить концепцию противоопухолевой активности DEC при метастатическом PDAC с помощью dKRAS.
Второстепенными целями исследования являются оценка осуществимости молекулярно-ориентированного подхода при распространенном, предварительно пролеченном PDAC, а также оценка безопасности и переносимости лечения, клинической пользы, влияния на качество жизни и результаты выживаемости.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Milano, Италия
- Irccs S. Raffaele - Milano
-
Napoli, Италия
- Istituto Nazionale Tumori Di Napoli Irccs Pascale
-
Pisa, Италия
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
-
Rome, Италия, 00015
- Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
-
Rome, Италия
- Policlinico A. Gemelli E C.I.C.- Policlinico Universitario A. Gemelli
-
Verona, Италия
- Az.Osp.Universitaria Integrata Verona- Borgo Roma
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥ 18 лет;
- Гистологически или цитологически подтвержденный, распространенный, неоперабельный (метастатический или местно-распространенный) PDAC;
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности 0-2;
- Продолжительность жизни не менее 12 недель;
- Не менее одной и не более двух линий системного лечения запущенного заболевания;
- По крайней мере одно метастатическое(ие) поражение(я) и/или первичная опухоль, поддающаяся биопсии до лечения;
- зависимость от KRAS, оцененная с помощью молекулярного анализа РНК, выделенной из свежей биопсии опухоли;
- Прогрессирующее заболевание (PD), подтвержденное визуализацией, в соответствии с модифицированными критериями RECIST 1.1;
- Поддающееся измерению заболевание, документированное визуализацией, в соответствии с модифицированными критериями RECIST 1.1;
- Адекватная функция органов и костного мозга;
- Постменопаузальный статус или признаки недетородного статуса (отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность) для женщин детородного возраста;
- Женщины детородного возраста (определяемые как не находящиеся в постменопаузе в течение 12 месяцев или ранее не подвергавшиеся хирургической стерилизации) и фертильные мужчины должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции во время приема
Критерий исключения:
- Неконтролируемое интеркуррентное(ые) заболевание(я);
- Беременность или лактация;
- Активная и неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция(и), требующая системной терапии;
- Серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения в исследование;
- Лучевая терапия, хирургическое вмешательство, химиотерапия или экспериментальная терапия в течение 2 недель до подписания лечения МКФ;
- Любое предыдущее лечение с помощью DEC;
- Пациенты со вторым первичным раком, за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи, радикально пролеченного рака шейки матки in situ, карциномы эндометрия 1 стадии или других солидных опухолей, включая лимфомы (без поражения костного мозга), пролеченных с лечебной целью и без признаков активного заболевания в течение > 1 года после завершения лечебного лечения до включения в исследование;
- Стойкая токсичность (≥CTCAE степени 2), вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции;
- Серьезные медицинские факторы риска, затрагивающие любую из основных систем органов, такие, что исследователь считает небезопасным получение пациентом экспериментального исследовательского препарата;
- Серьезные психические или медицинские состояния, которые могут помешать действительному информированному согласию.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Экспериментальная группа
Свежая обязательная биопсия опухоли будет выполнена на исходном уровне для оценки мутационного статуса и функциональной зависимости KRAS, а также для определения права пациента на участие в исследовании. Зависимость от KRAS будет оцениваться на основе вычислительной оценки и выводиться по транскрипционной сигнатуре опухолевых клеток. Транскриптомные данные будут генерироваться с использованием данных RNAseq. Обработка образцов РНК и создание профиля экспрессии генов будут гарантированы в течение максимум 10 рабочих дней после биопсии. Пациенты с высокими L-, S- или обоими L/S-баллами KRAS-зависимости будут получать DACOGEN. Дакоген будет вводиться внутривенно. в течение 1 ч в дозе 10 мг/м2/сут ежедневно в 1-5 и 8-12 дни каждого 4-недельного цикла. Пациенты будут продолжать получать исследуемое лечение до объективного рентгенологического прогрессирования заболевания в соответствии с модифицированным RECIST 1.1, по оценке исследователя, неприемлемой токсичности, решения врача, отказа пациента или до тех пор, пока они не будут соответствовать любым другим критериям прекращения. |
Дакоген будет вводиться внутривенно. в течение 1 ч в дозе 10 мг/м2/сут ежедневно в 1-5 и 8-12 дни каждого 4-недельного цикла.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Лучший общий ответ (BOR) согласно RECIST1.1
Временное ограничение: С момента регистрации до даты задокументированного наилучшего ответа, по оценке, до 24 месяцев
|
Наилучший ответ регистрируют с начала лечения до прогрессирования заболевания.
Оценка опухоли в соответствии с модифицированными критериями RECIST 1.1 будет проводиться на исходном уровне и каждые 8 недель (±1 неделя) до 40 недель, а затем каждые 12 недель (±1 неделя) до объективного радиологического прогрессирования заболевания в соответствии с модифицированными критериями RECIST (усовершенствованное руководство RECIST ( версия 1.1).
Евро J Рак 2009.
DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026).
|
С момента регистрации до даты задокументированного наилучшего ответа, по оценке, до 24 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Коэффициент контроля заболеваний (DCR)
Временное ограничение: Каждые 8 недель (±1 неделя) с момента включения в исследование в течение первых 40 недель, затем каждые 12 недель (±1 неделя) до прекращения лечения.
|
Процент пациентов, достигших полного ответа, частичного ответа и стабилизации заболевания в соответствии с модифицированным RECIST 1.1.
|
Каждые 8 недель (±1 неделя) с момента включения в исследование в течение первых 40 недель, затем каждые 12 недель (±1 неделя) до прекращения лечения.
|
|
Коэффициент клинической пользы (CBR)
Временное ограничение: Каждые 8 недель (±1 неделя) с момента включения в исследование в течение первых 40 недель, затем каждые 12 недель (±1 неделя) до прекращения лечения.
|
CBR — это многомерная конечная точка, охватывающая состояние работоспособности, боль и потерю/прибавку в весе.
|
Каждые 8 недель (±1 неделя) с момента включения в исследование в течение первых 40 недель, затем каждые 12 недель (±1 неделя) до прекращения лечения.
|
|
онкомаркер (Ca19.9) ответ
Временное ограничение: В 1-й день каждого цикла и при прекращении лечения
|
Ответ онкомаркера определяется как процент снижения CA19.9 в надире по сравнению с исходными уровнями и будет оцениваться только у пациентов с повышенными уровнями CA19.9 в начале исследования.
|
В 1-й день каждого цикла и при прекращении лечения
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями, связанными с лечением, по оценке CTCAE версии 5.0.
Временное ограничение: Нежелательные явления будут собираться с момента подписания информированного согласия на протяжении всего периода лечения до 30-дневного периода наблюдения включительно.
|
Отслеживается на протяжении всего исследования и будет оцениваться и классифицироваться в соответствии с CTCAE (версия 5.0).
|
Нежелательные явления будут собираться с момента подписания информированного согласия на протяжении всего периода лечения до 30-дневного периода наблюдения включительно.
|
|
PFS (выживаемость без прогрессирования)
Временное ограничение: Каждые 8 недель (±1 неделя) с момента включения в исследование в течение первых 40 недель, затем каждые 12 недель (±1 неделя) и при прекращении лечения.
|
PFS будет рассчитываться от начала лечения до прогрессирования или смерти.
|
Каждые 8 недель (±1 неделя) с момента включения в исследование в течение первых 40 недель, затем каждые 12 недель (±1 неделя) и при прекращении лечения.
|
|
ОС (общая выживаемость)
Временное ограничение: Каждые 8 недель (±1 неделя) с момента включения в исследование в течение первых 40 недель, затем каждые 12 недель (±1 неделя) и при прекращении лечения.
|
OS будет рассчитываться от начала лечения до прогрессирования или смерти.
|
Каждые 8 недель (±1 неделя) с момента включения в исследование в течение первых 40 недель, затем каждые 12 недель (±1 неделя) и при прекращении лечения.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: LUCA CARDONE, PhD, Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
- Главный следователь: Michele Milella, Prof., AZ.OSP.UNIVERSITARIA INTEGRATA VERONA- BORGO ROMA 05091202
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- IFO21_02
- 2021-002632-23 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .