DOPASOWANE ZMIANY LEKÓW ZMIANA CECYTABINY W KRAS-zależnym, opornym na leczenie raku trzustki (ORIENTATE)

RODZAJ BADANIA: Badanie II fazy, otwarte, wieloośrodkowe, jednoramienne, interwencyjne, nierandomizowane. POPULACJA DOCELOWA: Zaawansowani (miejscowo zaawansowani lub z przerzutami), wcześniej leczeni pacjenci z PDAC, progresja po co najmniej jednej i nie więcej niż dwóch liniach terapii systemowej, których guzy wyrażają sygnaturę zależności od KRAS.

 UZASADNIENIE. TŁO: Mutacje genu KRAS występują w 95% przypadków PDAC. Inhibitory ukierunkowane na powszechne mutacje KRASG12V i KRASG12D w PDAC nie zostały jeszcze wprowadzone do warunków klinicznych. Onkogenne sygnatury oparte na KRAS zostały wyprowadzone z modeli raka PDAC. Na tej podstawie możliwe jest zidentyfikowanie podzbioru PDAC, które są silnie uzależnione od onkogennego KRAS i określane jako nowotwory zależne od KRAS (dKRAS), w których bezpośrednie celowanie w fenotypy KRAS lub zależne od KRAS zmniejszyło wzrost guza. Warto zauważyć, że zależność od KRAS była związana z ponownym okablowaniem metabolizmu nukleotydów, a hamowanie biosyntezy pirymidyny było wystarczające do zahamowania wzrostu komórek dKRAS PDAC. W przeciwieństwie do tego, nowotwory, które chociaż zawierają mutacje KRAS, nie wykazują zależności od KRAS, są oporne na celowanie anty-KRAS.

Decytabina (DEC) jest zatwierdzona przez FDA do leczenia zespołów mielodysplastycznych i ostrej białaczki szpikowej. Co ważne, w badaniach klinicznych I i II fazy DEC określono zalecaną dawkę II fazy (RP2D) dla monoterapii DEC w guzach litych.

HIPOTEZY I UZASADNIENIA: Badania przedkliniczne wykazały, że DEC ma działanie cytotoksyczne i hamuje wzrost dKRAS PDAC, podczas gdy PDAC niezależne od KRAS nie reagują. Na podstawie solidnych badań przedklinicznych i literatury naukowej hipotezy badaczy są następujące: i) DEC jest silnym lekiem przeciwnowotworowym, hamującym homeostazę pirymidynową i wywołującym uszkodzenie DNA w PDAC z zależnością od KRAS; ii) Zależność guzów od KRAS można określić analitycznie za pomocą wyników obliczeniowych opartych na analizie sygnatury ekspresji genów w biopsji guza; iii) Te wyniki genetyczne mogą mieć wartość prognostyczną. Opierając się na tych hipotezach, badacze proponują badanie kliniczne fazy II oparte na biomarkerach, mające na celu zbadanie działania DEC przeciwko zaawansowanemu, opornemu na leczenie PDAC zależnemu od KRAS.

CELE: Głównym celem badania jest dostarczenie dowodu słuszności koncepcji działania przeciwnowotworowego DEC w przerzutowym PDAC dKRAS.

Drugorzędnymi celami badania jest ocena wykonalności dostosowanego molekularnie podejścia do zaawansowanego, leczonego wstępnie PDAC, a także ocena bezpieczeństwa i tolerancji leczenia, korzyści klinicznych, wpływu na jakość życia i przeżycia.