KRAS 의존 불응성 췌장암에서 데시타빈의 맞춤형 약물 용도 변경 (ORIENTATE)
진행성, 불응성, KRAS 의존성 췌장관 선암종(PDAC)에 대한 데시타빈 용도 변경 활동을 탐색하기 위한 개념 증명, 바이오마커 기반, 2상 임상 시험: ORIENTATE 시험
연구 개요
상세 설명
연구 유형: II상 연구, 공개 라벨, 다기관, 단일군, 중재적, 비무작위  대상 집단: 진행성(국소 진행성 또는 전이성), 사전 치료된 PDAC 환자, 최소 1개 및 최대 2개 라인 후 진행 종양이 KRAS 의존성 서명을 나타내는 전신 요법의.
 근거. 배경: KRAS 유전자 돌연변이는 PDAC의 95%에서 발생한다. PDAC에서 널리 퍼진 KRASG12V 및 KRASG12D 돌연변이를 표적으로 하는 억제제는 아직 임상 환경에 도달하지 못했습니다. 발암성 KRAS 기반 서명은 PDAC 암 모델에서 파생되었습니다. 이를 바탕으로 KRAS 또는 KRAS 의존적 표현형의 직접 표적이 종양 성장을 감소시킨 발암성 KRAS에 중독성이 높고 KRAS 의존성 종양(dKRAS)이라고 하는 PDAC의 하위 집합을 식별할 수 있습니다. 특히, KRAS 의존성은 뉴클레오티드 대사의 재배선과 관련이 있었고 피리미딘 생합성의 억제는 dKRAS PDAC 세포의 성장을 억제하기에 충분했습니다. 대조적으로, KRAS 돌연변이를 품고 있지만 KRAS 의존성을 나타내지 않는 종양은 항-KRAS 표적화에 내성이 있습니다.
데시타빈(DEC)은 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병 치료제로 FDA 승인을 받았습니다. 중요한 것은 DEC의 1상 및 2상 임상 시험에서 고형 종양에서 DEC 단독 요법에 권장되는 2상 용량(RP2D)을 정의했다는 것입니다.
가설 및 근거: 전임상 연구에 따르면 DEC는 세포 독성 활성이 있고 dKRAS PDAC의 성장을 억제하는 반면 KRAS 독립적인 PDAC는 반응하지 않습니다. 견실한 전임상 연구 및 과학 문헌을 기반으로 연구자의 가설은 다음과 같습니다. i) DEC는 피리미딘 항상성을 억제하고 KRAS 의존성을 가진 PDAC에서 DNA 손상을 유도하는 강력한 항암제입니다. ii) 종양의 KRAS 의존성은 종양 생검에 대한 유전자 발현 시그니처의 분석을 기반으로 하는 전산 점수에 의해 분석적으로 정의될 수 있습니다. iii) 이러한 유전 점수는 예후 가치를 가질 수 있습니다. 이러한 가설을 바탕으로 조사관은 고급 불응성 KRAS 종속 PDAC에 대한 DEC 용도 변경 활동을 탐색하기 위해 개념 증명, 바이오마커 기반, 2상 임상 시험을 제안합니다.
목적: 시험의 주요 목적은 dKRAS 전이성 PDAC에서 DEC 항종양 활동의 개념 증명을 제공하는 것입니다.
시험의 2차 목적은 진보된 전처리된 PDAC에서 분자 맞춤형 접근법의 타당성을 평가하고 치료 안전성 및 내약성, 임상적 이점, 삶의 질에 미치는 영향 및 생존 결과를 평가하는 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Milano, 이탈리아
- Irccs S. Raffaele - Milano
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Napoli, 이탈리아
- Istituto Nazionale Tumori Di Napoli Irccs Pascale
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Pisa, 이탈리아
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
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Rome, 이탈리아, 00015
- Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
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Rome, 이탈리아
- Policlinico A. Gemelli E C.I.C.- Policlinico Universitario A. Gemelli
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Verona, 이탈리아
- Az.Osp.Universitaria Integrata Verona- Borgo Roma
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 연령 ≥ 18세;
- 조직학적으로 또는 세포학적으로 입증된, 진행된, 수술 불가능한(전이성 또는 국소 진행된) PDAC;
- 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0-2;
- 최소 12주 이상의 기대 수명;
- 진행성 질환에 대한 최소 1회 이상 2회 이하의 전신 치료;
- 치료 전 생검이 가능한 적어도 하나의 전이성 병변(들) 및/또는 원발성 종양;
- 신선한 종양 생검으로부터 분리된 RNA의 분자 분석에 의해 평가된 KRAS 의존성;
- 수정된 RECIST 1.1 기준에 따른 영상 기록된 진행성 질환(PD);
- 수정된 RECIST 1.1 기준에 따라 영상으로 기록된 측정 가능한 질병;
- 적절한 장기 및 골수 기능;
- 가임 여성의 폐경 후 상태 또는 비-가임 상태의 증거(음성 소변 또는 혈청 임신 검사);
- 가임기 여성(12개월 동안 폐경 후가 아니거나 이전에 외과적 불임 수술을 받은 적이 없는 것으로 정의됨)과 가임 남성은 피임을 받는 동안 두 가지 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
제외 기준:
- 통제되지 않는 병발성 질병;
- 임신 또는 수유
- 전신 요법을 필요로 하는 활성 및 제어되지 않는 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염;
- 등록 전 4주 이내의 대수술 개입;
- 치료 ICF에 서명하기 전 2주 이내에 방사선 요법, 수술, 화학 요법 또는 조사 요법;
- DEC를 사용한 이전 치료;
- 적절하게 치료된 비흑색종 피부암, 근치적으로 치료된 자궁경부의 상피내암, 1기 1등급 자궁내막 암종, 또는 치료 목적으로 치료된 림프종(골수 침범 없음)을 포함한 기타 고형 종양을 제외한 이차 원발암 환자 및 연구 시작 전 치유 치료 완료로부터 >1년에 활동성 질병의 증거가 없음;
- 탈모증을 제외한 이전 암 요법으로 인한 지속적인 독성(≥CTCAE 등급 2);
- 연구자가 환자가 실험 연구 약물을 받는 것이 안전하지 않다고 간주하는 주요 장기 시스템과 관련된 심각한 의학적 위험 요소;
- 유효한 정보에 입각한 동의를 방해할 수 있는 심각한 정신과 또는 의학적 상태.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 실험군
KRAS 돌연변이 상태 및 기능적 의존성을 평가하고 시험에 대한 환자의 적격성을 결정하기 위해 기준선에서 새로운 필수 종양 생검을 수행할 것입니다. KRAS 의존성은 계산 점수를 기반으로 평가되고 종양 세포의 전사 서명에 의해 추론됩니다. Transcriptomic 데이터는 RNAseq 데이터를 사용하여 생성됩니다. 샘플 RNA 처리 및 유전자 발현 프로필 생성은 생검 후 최대 10일 근무일 이내에 보장됩니다. KRAS 의존성의 L-, S- 또는 L/S- 점수가 높은 환자는 DACOGEN을 받게 됩니다. DACOGEN은 i.v. 각 4주 주기의 1-5일 및 8-12일에 매일 10 mg/m2/d의 용량으로 1시간 이상. 환자는 수정된 RECIST 1.1에 따라 객관적인 방사선학적 질병 진행(조사자가 평가한 바와 같이), 허용할 수 없는 독성, 의사의 결정, 환자의 거부 또는 다른 중단 기준을 충족할 때까지 연구 치료를 계속 받게 됩니다. |
DACOGEN은 i.v. 각 4주 주기의 1-5일 및 8-12일에 매일 10 mg/m2/d의 용량으로 1시간 이상.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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RECIST1.1에 따른 최고의 전체 반응(BOR)
기간: 등록부터 문서화된 최상의 응답 날짜까지, 최대 24개월 평가
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최상의 반응은 치료 시작부터 질병 진행까지 기록됩니다.
수정된 RECIST 1.1 기준에 따른 종양 평가는 수정된 RECIST 기준에 따라 객관적인 방사선학적 질환 진행이 있을 때까지 기준선 및 최대 40주까지 8주마다(±1주), 그 다음에는 12주마다(±1주) 수행됩니다. 버전 1.1).
Eur J 암 2009.
DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026).
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등록부터 문서화된 최상의 응답 날짜까지, 최대 24개월 평가
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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질병 통제율(DCR)
기간: 등록 후 처음 40주 동안 매 8주(±1주), 이후 치료 중단 시까지 매 12주(±1주)마다
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수정된 RECIST 1.1에 따라 완전 반응, 부분 반응 및 안정 질환을 달성한 환자의 비율
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등록 후 처음 40주 동안 매 8주(±1주), 이후 치료 중단 시까지 매 12주(±1주)마다
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임상 혜택률(CBR)
기간: 등록 후 처음 40주 동안 매 8주(±1주), 이후 치료 중단 시까지 매 12주(±1주)마다
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CBR은 수행 상태, 통증 및 체중 감소/증가를 포괄하는 다차원 종점입니다.
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등록 후 처음 40주 동안 매 8주(±1주), 이후 치료 중단 시까지 매 12주(±1주)마다
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종양 표지자(Ca19.9) 반응
기간: 매 주기의 1일째 및 치료 중단 시
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종양 마커 반응은 기준선 수준과 비교하여 최하점에서 CA19.9의 백분율 감소로 정의되며 기준선에서 CA19.9 수준이 상승한 환자에서만 평가됩니다.
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매 주기의 1일째 및 치료 중단 시
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CTCAE 버전 5.0으로 평가한 치료 관련 부작용이 있는 참가자 수
기간: 유해 사례는 치료 기간 전체에 걸쳐 정보에 입각한 동의서 서명 시점부터 최대 30일 후속 조치 기간까지 수집됩니다.
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연구 전반에 걸쳐 모니터링되고 CTCAE(버전 5.0)에 따라 평가되고 등급이 매겨집니다.
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유해 사례는 치료 기간 전체에 걸쳐 정보에 입각한 동의서 서명 시점부터 최대 30일 후속 조치 기간까지 수집됩니다.
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PFS(무진행 생존)
기간: 등록 후 처음 40주 동안은 8주마다(±1주), 이후 12주마다(±1주) 및 치료 중단 시
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PFS는 치료 시작부터 진행 또는 사망까지 계산됩니다.
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등록 후 처음 40주 동안은 8주마다(±1주), 이후 12주마다(±1주) 및 치료 중단 시
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OS(전체 생존)
기간: 등록 후 처음 40주 동안은 8주마다(±1주), 이후 12주마다(±1주) 및 치료 중단 시
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OS는 치료 시작부터 진행 또는 사망까지 계산됩니다.
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등록 후 처음 40주 동안은 8주마다(±1주), 이후 12주마다(±1주) 및 치료 중단 시
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
협력자
수사관
- 수석 연구원: LUCA CARDONE, PhD, Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
- 수석 연구원: Michele Milella, Prof., AZ.OSP.UNIVERSITARIA INTEGRATA VERONA- BORGO ROMA 05091202
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- IFO21_02
- 2021-002632-23 (EudraCT 번호)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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췌장 선암 전이성에 대한 임상 시험
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UNICANCERCanadian Cancer Trials Group완전한
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