op maat gemaakte herbestemming van dEcitabine bij KRAS-afhankelijke refractaire alvleesklierkanker (ORIENTATE)

SOORT ONDERZOEK: Fase II-onderzoek, open-label, multicenter, eenarmig, interventioneel, niet-gerandomiseerd  DOELPOPULATIE: Gevorderd (lokaal gevorderd of gemetastaseerd), voorbehandelde PDAC-patiënten, met progressie na ten minste één en niet meer dan twee regels van systemische therapie, waarvan de tumoren een handtekening van KRAS-afhankelijkheid uitdrukken.

 RATIONALE. ACHTERGROND: KRAS-genmutaties komen voor in 95% van de PDAC. Remmers die zich richten op de heersende KRASG12V- en KRASG12D-mutaties in PDAC moeten de klinische setting nog bereiken. Oncogene KRAS-gestuurde handtekeningen zijn afgeleid van PDAC-kankermodellen. Op basis hiervan is het mogelijk om een ​​subset van PDAC's te identificeren die sterk verslaafd zijn aan oncogene KRAS, en die KRAS-afhankelijke tumoren (dKRAS) worden genoemd, waarbij de directe targeting van KRAS of KRAS-afhankelijke fenotypes de tumorgroei verminderde. KRAS-afhankelijkheid was met name geassocieerd met een herbedrading van het nucleotidemetabolisme en de remming van de biosynthese van pyrimidine was voldoende om de groei van dKRAS PDAC-cellen te remmen. Tumoren daarentegen die, hoewel ze KRAS-mutaties bevatten, geen KRAS-afhankelijkheid vertonen, zijn resistent tegen anti-KRAS-targeting.

Decitabine (DEC) is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van myelodysplastische syndromen en acute myeloïde leukemie. Belangrijk is dat klinische fase-I- en -II-onderzoeken van DEC een aanbevolen fase II-dosis (RP2D) hebben gedefinieerd voor DEC-monotherapie bij solide tumoren.

HYPOTHESES EN RATIONALE: Preklinische studies tonen aan dat DEC cytotoxische activiteit heeft en de groei van dKRAS PDAC remt, terwijl KRAS-onafhankelijke PDAC's niet reageren. Op basis van solide preklinische studies en de wetenschappelijke literatuur zijn de hypothesen van de onderzoekers dat: i) DEC een krachtig geneesmiddel tegen kanker is dat de homeostase van pyrimidine remt en DNA-schade veroorzaakt in PDAC met een KRAS-afhankelijkheid; ii) De KRAS-afhankelijkheid van tumoren kan analytisch worden gedefinieerd door computationele scores op basis van de analyse van de genexpressiesignatuur op tumorbiopsie; iii) Deze genetische scores kunnen een voorspellende waarde hebben. Op basis van deze hypothesen stellen de onderzoekers een proof-of-concept, door biomarkers aangestuurd, fase II klinisch onderzoek voor om de activiteit van DEC-herbestemming tegen geavanceerde, refractaire KRAS-afhankelijke PDAC te onderzoeken.

DOELSTELLINGEN: Het primaire doel van de proef is om proof-of-concept te bieden van DEC-antitumoractiviteit in dKRAS metastatische PDAC.

Secundaire doelstellingen van de proef zijn het beoordelen van de haalbaarheid van een moleculair aangepaste benadering in geavanceerde, voorbehandelde PDAC, evenals het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling, het klinische voordeel, de impact op de kwaliteit van leven en de overlevingsresultaten.