ADAPTATION ADAPTÉE DES MÉDICAMENTS À LA DÉCITABINE DANS LE CANCER DU PANCRÉATIQUE RÉFRACTAIRE DÉPENDANT DU KRAS (ORIENTATE)
Un essai clinique de phase II de preuve de concept, axé sur les biomarqueurs, pour explorer l'activité de la décitabine dans la réutilisation contre l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) avancé, réfractaire et dépendant de KRAS : l'essai ORIENTATE
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
TYPE D'ÉTUDE : Étude de phase II, ouverte, multicentrique, à un seul bras, interventionnelle, non randomisée  POPULATION CIBLE : Patients PDAC avancés (localement avancés ou métastatiques), prétraités, progressant après au moins une et pas plus de deux lignes de thérapie systémique, dont les tumeurs expriment une signature KRAS-dépendance.
 JUSTIFICATION. CONTEXTE: Des mutations du gène KRAS se produisent dans 95 % des PDAC. Les inhibiteurs ciblant les mutations KRASG12V et KRASG12D prévalentes dans la PDAC n'ont pas encore atteint le cadre clinique. Des signatures oncogènes axées sur le KRAS ont été dérivées de modèles de cancer PDAC. Sur cette base, il est possible d'identifier un sous-ensemble de PDAC fortement dépendants du KRAS oncogène, et appelés tumeurs dépendantes du KRAS (dKRAS), dans lesquelles le ciblage direct des phénotypes dépendants du KRAS ou du KRAS a réduit la croissance tumorale. Notamment, la dépendance à KRAS était associée à un recâblage du métabolisme des nucléotides et l'inhibition de la biosynthèse de la pyrimidine était suffisante pour inhiber la croissance des cellules dKRAS PDAC. En revanche, les tumeurs qui, bien qu'hébergant des mutations de KRAS, ne présentent pas de dépendance à KRAS sont résistantes au ciblage anti-KRAS.
La décitabine (DEC) est approuvée par la FDA pour le traitement des syndromes myélodysplasiques et de la leucémie myéloïde aiguë. Il est important de noter que les essais cliniques de phase I et II de la DEC ont défini une dose recommandée de phase II (RP2D) pour la monothérapie à la DEC dans les tumeurs solides.
HYPOTHÈSES ET JUSTIFICATION: Des études précliniques montrent que la DEC a une activité cytotoxique et inhibe la croissance de dKRAS PDAC, alors que les PDAC indépendants de KRAS ne répondent pas. Sur la base d'études précliniques solides et de la littérature scientifique, les hypothèses des chercheurs sont les suivantes : i) la DEC est un puissant médicament anticancéreux inhibant l'homéostasie de la pyrimidine et provoquant des dommages à l'ADN dans les PDAC avec une dépendance à KRAS ; ii) La dépendance KRAS des tumeurs peut être définie analytiquement par des scores de calcul basés sur l'analyse de la signature d'expression génique sur la biopsie tumorale; iii) Ces scores génétiques pourraient avoir une valeur pronostique. Sur la base de ces hypothèses, les chercheurs proposent un essai clinique de phase II de preuve de concept, axé sur les biomarqueurs, pour explorer l'activité de la réutilisation de la DEC contre le PDAC dépendant du KRAS avancé et réfractaire.
OBJECTIFS: L'objectif principal de l'essai est de fournir une preuve de concept de l'activité antitumorale du DEC dans le PDAC métastatique dKRAS.
Les objectifs secondaires de l'essai sont d'évaluer la faisabilité d'une approche moléculaire adaptée dans la PDAC avancée et prétraitée, ainsi que d'évaluer la sécurité et la tolérabilité du traitement, les avantages cliniques, l'impact sur la qualité de vie et les résultats de survie.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Milano, Italie
- Irccs S. Raffaele - Milano
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Napoli, Italie
- Istituto Nazionale Tumori Di Napoli Irccs Pascale
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Pisa, Italie
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
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Rome, Italie, 00015
- Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
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Rome, Italie
- Policlinico A. Gemelli E C.I.C.- Policlinico Universitario A. Gemelli
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Verona, Italie
- Az.Osp.Universitaria Integrata Verona- Borgo Roma
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥ 18 ans ;
- Histologiquement ou cytologiquement prouvé, avancé, inopérable (métastatique ou localement avancé), PDAC ;
- Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) Statut de performance 0-2 ;
- Espérance de vie d'au moins 12 semaines;
- Au moins une et pas plus de deux lignes de traitement systémique pour une maladie avancée ;
- Au moins une ou plusieurs lésions métastatiques et/ou une tumeur primitive pouvant faire l'objet d'une biopsie avant le traitement ;
- Dépendance à KRAS, évaluée par analyse moléculaire de l'ARN isolé d'une biopsie tumorale fraîche ;
- Maladie progressive (MP) documentée par imagerie, selon les critères RECIST 1.1 modifiés ;
- Maladie mesurable documentée par imagerie, selon les critères RECIST 1.1 modifiés ;
- Fonction adéquate des organes et de la moelle ;
- Statut post-ménopausique ou preuve de non-procréation (test de grossesse urinaire ou sérique négatif) pour les femmes en âge de procréer ;
- Les femmes en âge de procréer (définies comme non ménopausées depuis 12 mois ou sans stérilisation chirurgicale antérieure) et les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception très efficaces pendant qu'ils reçoivent
Critère d'exclusion:
- Maladie(s) intercurrente(s) non maîtrisée(s) ;
- Grossesse ou allaitement;
- Infection(s) bactérienne(s), virale(s) ou fongique(s) active(s) et non contrôlée(s) nécessitant un traitement systémique ;
- Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription ;
- Radiothérapie, chirurgie, chimiothérapie ou thérapie expérimentale dans les 2 semaines précédant la signature du traitement ICF ;
- Tout traitement antérieur avec DEC ;
- Patientes atteintes d'un deuxième cancer primitif, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, d'un cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, d'un carcinome de l'endomètre de stade 1 grade 1 ou d'autres tumeurs solides, y compris les lymphomes (sans atteinte de la moelle osseuse) traités à visée curative et sans signe de maladie active à plus d'un an à compter de la fin du traitement curatif avant l'entrée à l'étude ;
- Toxicités persistantes (≥ CTCAE grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie ;
- Facteurs de risque médicaux graves impliquant l'un des principaux systèmes d'organes tels que l'investigateur considère qu'il est dangereux pour le patient de recevoir un médicament de recherche expérimental ;
- Conditions psychiatriques ou médicales graves qui pourraient interférer avec un consentement éclairé valide.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe expérimental
Une nouvelle biopsie tumorale obligatoire sera effectuée au départ pour évaluer le statut mutationnel de KRAS et la dépendance fonctionnelle et déterminer l'éligibilité du patient à l'essai. La dépendance à KRAS sera évaluée sur la base d'un score de calcul et déduite par une signature transcriptionnelle des cellules tumorales. Les données transcriptomiques seront générées en utilisant les données RNAseq. Le traitement de l'ARN de l'échantillon et la génération du profil d'expression génique seront garantis dans un délai maximum de 10 jours ouvrables à compter de la biopsie. Les patients avec des scores élevés L-, S- ou les deux L/S- de dépendance à KRAS recevront DACOGEN. DACOGEN sera administré i.v. pendant 1 heure, à la dose de 10 mg/m2/j, tous les jours les jours 1 à 5 et 8 à 12 de chaque cycle de 4 semaines. Les patients continueront à recevoir le traitement à l'étude jusqu'à progression objective de la maladie radiologique selon RECIST 1.1 modifié, telle qu'évaluée par l'investigateur, toxicité inacceptable, décision du médecin, refus du patient ou jusqu'à ce qu'ils répondent à tout autre critère d'arrêt. |
DACOGEN sera administré i.v. pendant 1 heure, à la dose de 10 mg/m2/j, tous les jours les jours 1 à 5 et 8 à 12 de chaque cycle de 4 semaines.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Meilleure réponse globale (BOR) selon RECIST1.1
Délai: De l'inscription à la date de la meilleure réponse documentée, évaluée jusqu'à 24 mois
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La meilleure réponse est enregistrée depuis le début du traitement jusqu'à la progression de la maladie.
Des évaluations tumorales selon les critères RECIST 1.1 modifiés seront effectuées au départ et toutes les 8 semaines (± 1 semaine) jusqu'à 40 semaines, puis toutes les 12 semaines (± 1 semaine) jusqu'à la progression radiologique objective de la maladie selon les critères RECIST modifiés (directive RECIST révisée ( version 1.1).
Eur J Cancer 2009.
DOI :10.1016/j.ejca.2008.10.026).
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De l'inscription à la date de la meilleure réponse documentée, évaluée jusqu'à 24 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de contrôle de la maladie (DCR)
Délai: Toutes les 8 semaines (±1 semaine) à partir de l'inscription pour les 40 premières semaines, puis toutes les 12 semaines (±1 semaine) jusqu'à l'arrêt du traitement
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Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse complète, une réponse partielle et une maladie stable selon RECIST 1.1 modifié
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Toutes les 8 semaines (±1 semaine) à partir de l'inscription pour les 40 premières semaines, puis toutes les 12 semaines (±1 semaine) jusqu'à l'arrêt du traitement
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Taux de bénéfice clinique (CBR)
Délai: Toutes les 8 semaines (±1 semaine) à partir de l'inscription pour les 40 premières semaines, puis toutes les 12 semaines (±1 semaine) jusqu'à l'arrêt du traitement
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Le CBR est un paramètre multidimensionnel englobant l'état de la performance, la douleur et la perte/gain de poids
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Toutes les 8 semaines (±1 semaine) à partir de l'inscription pour les 40 premières semaines, puis toutes les 12 semaines (±1 semaine) jusqu'à l'arrêt du traitement
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réponse au marqueur tumoral (Ca19.9)
Délai: Au jour 1 de chaque cycle et à l'arrêt du traitement
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La réponse du marqueur tumoral est définie comme le pourcentage de réduction de CA19.9 au nadir, par rapport aux niveaux de référence et sera évaluée uniquement chez les patients présentant des niveaux élevés de CA19.9 au départ.
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Au jour 1 de chaque cycle et à l'arrêt du traitement
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Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement, évalués par la version 5.0 du CTCAE
Délai: Les événements indésirables seront recueillis à partir du moment de la signature du consentement éclairé tout au long de la période de traitement jusqu'à et y compris la période de suivi de 30 jours.
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Surveillé tout au long de l'étude et sera évalué et noté selon le CTCAE (version 5.0)
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Les événements indésirables seront recueillis à partir du moment de la signature du consentement éclairé tout au long de la période de traitement jusqu'à et y compris la période de suivi de 30 jours.
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SSP (survie sans progression)
Délai: Toutes les 8 semaines (±1 semaine) à compter de l'inscription pendant les 40 premières semaines, puis toutes les 12 semaines (±1 semaine) et à l'arrêt du traitement
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La SSP sera calculée du début du traitement jusqu'à la progression ou le décès.
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Toutes les 8 semaines (±1 semaine) à compter de l'inscription pendant les 40 premières semaines, puis toutes les 12 semaines (±1 semaine) et à l'arrêt du traitement
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SG (survie globale)
Délai: Toutes les 8 semaines (±1 semaine) à compter de l'inscription pendant les 40 premières semaines, puis toutes les 12 semaines (±1 semaine) et à l'arrêt du traitement
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La SG sera calculée du début du traitement jusqu'à la progression ou le décès.
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Toutes les 8 semaines (±1 semaine) à compter de l'inscription pendant les 40 premières semaines, puis toutes les 12 semaines (±1 semaine) et à l'arrêt du traitement
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: LUCA CARDONE, PhD, Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
- Chercheur principal: Michele Milella, Prof., AZ.OSP.UNIVERSITARIA INTEGRATA VERONA- BORGO ROMA 05091202
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- IFO21_02
- 2021-002632-23 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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