Reutilización de medicamentos a la medida de la decitabina en el cáncer de páncreas refractario dependiente de KRAS (ORIENTATE)
Un ensayo clínico de prueba de concepto, basado en biomarcadores, de fase II para explorar la actividad de la reutilización de decitabina contra el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC, por sus siglas en inglés) avanzado, refractario y dependiente de KRAS: el ensayo ORIENTATE
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
TIPO DE ESTUDIO: Estudio de fase II, abierto, multicéntrico, de un solo brazo, intervencionista, no aleatorizado  POBLACIÓN OBJETIVO: Pacientes con PDAC avanzado (localmente avanzado o metastásico), pretratados, que progresan después de al menos una y no más de dos líneas de la terapia sistémica, cuyos tumores expresan una firma de dependencia de KRAS.
 FUNDAMENTO. ANTECEDENTES: Las mutaciones del gen KRAS ocurren en el 95% de los PDAC. Los inhibidores dirigidos a las mutaciones prevalentes KRASG12V y KRASG12D en PDAC aún no han llegado al entorno clínico. Las firmas oncogénicas impulsadas por KRAS se derivaron de modelos de cáncer PDAC. En base a esto, es posible identificar un subconjunto de PDAC que son altamente adictos al KRAS oncogénico y se denominan tumores dependientes de KRAS (dKRAS), en los que la orientación directa de KRAS o los fenotipos dependientes de KRAS reducen el crecimiento tumoral. En particular, la dependencia de KRAS se asoció con un nuevo cableado del metabolismo de los nucleótidos y la inhibición de la biosíntesis de pirimidina fue suficiente para inhibir el crecimiento de las células dKRAS PDAC. Por el contrario, los tumores que, aunque albergan mutaciones de KRAS, no muestran dependencia de KRAS son resistentes a la orientación anti-KRAS.
La decitabina (DEC) está aprobada por la FDA para el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos y la leucemia mieloide aguda. Es importante destacar que los ensayos clínicos de fase I y II de DEC han definido una dosis de fase II recomendada (RP2D) para la monoterapia con DEC en tumores sólidos.
HIPÓTESIS Y JUSTIFICACIÓN: Los estudios preclínicos muestran que DEC tiene actividad citotóxica e inhibe el crecimiento de dKRAS PDAC, mientras que los PDAC independientes de KRAS no responden. Sobre la base de sólidos estudios preclínicos y la literatura científica, las hipótesis de los investigadores son que: i) DEC es un potente fármaco contra el cáncer que inhibe la homeostasis de la pirimidina y provoca daños en el ADN en PDAC con dependencia de KRAS; ii) La dependencia de KRAS de los tumores se puede definir analíticamente mediante puntuaciones computacionales basadas en el análisis de la firma de expresión génica en la biopsia del tumor; iii) Estas puntuaciones genéticas podrían tener un valor pronóstico. Sobre la base de estas hipótesis, los investigadores proponen un ensayo clínico de prueba de concepto, basado en biomarcadores, de fase II para explorar la actividad de la reutilización de DEC contra el PDAC refractario dependiente de KRAS avanzado.
OBJETIVOS: El objetivo principal del ensayo es proporcionar una prueba de concepto de la actividad antitumoral de DEC en PDAC metastásico dKRAS.
Los objetivos secundarios del ensayo son evaluar la viabilidad de un enfoque adaptado molecularmente en PDAC avanzado y pretratado, así como evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento, el beneficio clínico, el impacto en la calidad de vida y los resultados de supervivencia.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Milano, Italia
- Irccs S. Raffaele - Milano
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Napoli, Italia
- Istituto Nazionale Tumori Di Napoli Irccs Pascale
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Pisa, Italia
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
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Rome, Italia, 00015
- Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
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Rome, Italia
- Policlinico A. Gemelli E C.I.C.- Policlinico Universitario A. Gemelli
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Verona, Italia
- Az.Osp.Universitaria Integrata Verona- Borgo Roma
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18 años;
- PDAC probado histológica o citológicamente, avanzado, inoperable (metastásico o localmente avanzado);
- Estado de desempeño 0-2 del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG);
- Esperanza de vida de al menos 12 semanas;
- Al menos una y no más de dos líneas de tratamiento sistémico para enfermedad avanzada;
- Al menos una(s) lesión(es) metastásica(s) y/o tumor primario susceptible de biopsia previa al tratamiento;
- dependencia de KRAS, evaluada mediante análisis molecular de ARN aislado de una biopsia de tumor reciente;
- Enfermedad progresiva (EP) documentada por imagen, según criterios RECIST 1.1 modificados;
- Enfermedad medible documentada por imagen, según criterios RECIST 1.1 modificados;
- Función adecuada de órganos y médula;
- Estado posmenopáusico o evidencia de no tener hijos (prueba de embarazo negativa en orina o suero) para mujeres en edad fértil;
- Las mujeres en edad fértil (definidas como no posmenopáusicas durante 12 meses o sin esterilización quirúrgica previa) y los hombres fértiles deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos mientras reciben
Criterio de exclusión:
- enfermedad(es) intercurrente(s) no controlada(s);
- Embarazo o lactancia;
- Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren tratamiento sistémico;
- Intervención quirúrgica mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción;
- Radioterapia, cirugía, quimioterapia o una terapia de investigación dentro de las 2 semanas anteriores a la firma del tratamiento ICF;
- Cualquier tratamiento previo con DEC;
- Pacientes con segundos cánceres primarios, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma de endometrio de grado 1 en estadio 1 u otros tumores sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratados con intención curativa y sin evidencia de enfermedad activa en > 1 año desde la finalización del tratamiento curativo antes del ingreso al estudio;
- Toxicidades persistentes (≥CTCAE grado 2) causadas por terapia previa contra el cáncer, excluyendo alopecia;
- Factores de riesgo médicos graves que involucren cualquiera de los sistemas de órganos principales, de modo que el investigador considere que no es seguro para el paciente recibir un fármaco de investigación experimental;
- Condiciones médicas o psiquiátricas graves que podrían interferir con un consentimiento informado válido.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo experimental
Se realizará una nueva biopsia tumoral obligatoria al inicio del estudio para evaluar el estado mutacional de KRAS y la dependencia funcional y determinar la elegibilidad del paciente para el ensayo. La dependencia de KRAS se evaluará en función de la puntuación computacional y se inferirá mediante una firma transcripcional de las células tumorales. Los datos transcriptómicos se generarán utilizando datos de RNAseq. Se garantizará el procesamiento del ARN de la muestra y la generación del perfil de expresión génica en un plazo máximo de 10 días hábiles desde la biopsia. Los pacientes con puntuaciones altas L-, S- o ambas L/S- de dependencia de KRAS recibirán DACOGEN. DACOGEN se administrará i.v. durante 1 hora, a la dosis de 10 mg/m2/d, diariamente en los días 1-5 y 8-12 de cada ciclo de 4 semanas. Los pacientes continuarán recibiendo el tratamiento del estudio hasta la progresión radiológica objetiva de la enfermedad según RECIST 1.1 modificado, según la evaluación del investigador, toxicidad inaceptable, decisión del médico, rechazo del paciente o hasta que cumplan con cualquier otro criterio de interrupción. |
DACOGEN se administrará i.v. durante 1 hora, a la dosis de 10 mg/m2/d, diariamente en los días 1-5 y 8-12 de cada ciclo de 4 semanas.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Mejor respuesta global (BOR) según RECIST1.1
Periodo de tiempo: Desde el registro hasta la fecha de la mejor respuesta documentada, evaluada hasta 24 meses
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La mejor respuesta se registra desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad.
Las evaluaciones tumorales según los criterios RECIST 1.1 modificados se realizarán al inicio del estudio y cada 8 semanas (±1 semana) hasta las 40 semanas y luego cada 12 semanas (±1 semana) hasta la progresión radiológica objetiva de la enfermedad según los criterios RECIST modificados (directriz RECIST revisada ( versión 1.1).
Eur J Cáncer 2009.
DOI:10.1016/j.ejca.2008.10.026).
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Desde el registro hasta la fecha de la mejor respuesta documentada, evaluada hasta 24 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de Control de Enfermedades (DCR)
Periodo de tiempo: Cada 8 semanas (±1 semana) desde la inscripción durante las primeras 40 semanas, luego cada 12 semanas (±1 semana) hasta la interrupción del tratamiento
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El porcentaje de pacientes que han logrado respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable según RECIST 1.1 modificado
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Cada 8 semanas (±1 semana) desde la inscripción durante las primeras 40 semanas, luego cada 12 semanas (±1 semana) hasta la interrupción del tratamiento
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Tasa de beneficio clínico (CBR)
Periodo de tiempo: Cada 8 semanas (±1 semana) desde la inscripción durante las primeras 40 semanas, luego cada 12 semanas (±1 semana) hasta la interrupción del tratamiento
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CBR es un criterio de valoración multidimensional que abarca el estado de rendimiento, el dolor y la pérdida/ganancia de peso
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Cada 8 semanas (±1 semana) desde la inscripción durante las primeras 40 semanas, luego cada 12 semanas (±1 semana) hasta la interrupción del tratamiento
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respuesta del marcador tumoral (Ca19.9)
Periodo de tiempo: El día 1 de cada ciclo y al suspender el tratamiento
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La respuesta del marcador tumoral se define como el porcentaje de reducción de CA19.9 en el nadir, en comparación con los niveles iniciales y se evaluará solo en pacientes con niveles elevados de CA19.9 al inicio.
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El día 1 de cada ciclo y al suspender el tratamiento
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Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por CTCAE versión 5.0
Periodo de tiempo: Los eventos adversos se recopilarán desde el momento de la firma del consentimiento informado durante todo el período de tratamiento hasta el período de seguimiento de 30 días inclusive.
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Supervisado durante todo el estudio y será evaluado y calificado según CTCAE (versión 5.0)
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Los eventos adversos se recopilarán desde el momento de la firma del consentimiento informado durante todo el período de tratamiento hasta el período de seguimiento de 30 días inclusive.
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SLP (supervivencia libre de progresión)
Periodo de tiempo: Cada 8 semanas (±1 semana) desde la inscripción durante las primeras 40 semanas, luego cada 12 semanas (±1 semana) y al suspender el tratamiento
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La SLP se calculará desde el inicio del tratamiento hasta la progresión o la muerte.
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Cada 8 semanas (±1 semana) desde la inscripción durante las primeras 40 semanas, luego cada 12 semanas (±1 semana) y al suspender el tratamiento
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SG (supervivencia global)
Periodo de tiempo: Cada 8 semanas (±1 semana) desde la inscripción durante las primeras 40 semanas, luego cada 12 semanas (±1 semana) y al suspender el tratamiento
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La SG se calculará desde el inicio del tratamiento hasta la progresión o la muerte.
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Cada 8 semanas (±1 semana) desde la inscripción durante las primeras 40 semanas, luego cada 12 semanas (±1 semana) y al suspender el tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: LUCA CARDONE, PhD, Istituti Fisioterapici Ospitalieri- Ifo - Istituto Regina Elena
- Investigador principal: Michele Milella, Prof., AZ.OSP.UNIVERSITARIA INTEGRATA VERONA- BORGO ROMA 05091202
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- IFO21_02
- 2021-002632-23 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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