急性虚血性脳卒中のために血管内血行再建術を受けた患者の神経学的転帰の改善におけるミノサイクリンの有効性

全体的なデザインと研究デザインの理論的根拠 この研究は、プロスペクティブ、無作為、二重盲検、プラセボ、単一センターのパイロット臨床試験です。 血管内血栓切除術を受けている大血管閉塞による急性虚血性脳卒中の患者が含まれます (包含および除外の詳細な基準については、セクション II - プロトコルを参照してください)。 治療群は、合計21日間の血管内血栓切除術に加えて、200 mgの静脈内/経口ミノサイクリン塩酸塩を受け取ります。 対照群は、同様の外観のプラセボとともに、標準的な医療および血管内治療を受けます。 患者は、薬局によって選択バイアスを排除して治療群または対照群に無作為に割り付けられます。 患者と評価者は、バイアスをさらに最小限に抑える患者の割り当てを知らされません。 無作為化により、ベースラインの臨床的特徴が匹敵する2つのグループを達成できると期待しています。

投与量の正当化 Fagan らによって実施された試験では、ミノサイクリンが急性虚血性脳卒中の患者において、毎日 10 mg/kg という高用量で 72 時間にわたって安全であることが示されました。 しかし、彼らはその用量で1つの用量制限毒性が観察されたと報告した. しかし、窒素と肝臓の酵素の上昇は、6ヶ月の治療期間中に認められました 6. 一方、感染症の治療に 200～400mg のミノサイクリンを静注した場合、患者の 18% が少なくとも何らかの副作用を報告し、その半分は本質的に消化器系でした 7。

上記の研究を考慮して、ミノサイクリンを 1 日 200 mg の用量で 21 日間投与します。 この用量は、Fagan らによって報告された最小安全用量よりも低く 2、ALS や感染症に使用される用量を超えることはありません。 この用量は、脳卒中に関する以前の臨床試験で使用されており、安全で効果的であることが証明されています. 薬物動態研究は、ミノサイクリンが 24 時間に近づく半減期を示し、1 日 1 回の投与を可能にします 2. ミノサイクリンを 5 日間投与した以前の試験とは異なり、持続期間は 21 日間延長されました。 これは、ミクログリアがミノサイクリンの主な標的の 1 つであるためです 8, 9。 したがって、その間は薬を飲み続けるのが賢明かもしれません。

研究終了の定義 参加者は、研究の最後の臨床フォローアップの 3 か月までのすべての段階を完了した場合、研究を完了したと見なされます。 試験は、最後の参加者が 90 日間のフォローアップを完了した後に終了します。

II - 採用と維持のためのプロトコル戦略

患者は、急性脳卒中の症状を伴う緊急治療室への提示時にスクリーニングされます。 急性虚血性脳卒中と考えられるすべての患者は、通常の非造影頭部 CT を受け、その後 CT 灌流および CT 血管造影が行われます。 神経放射線科医、脳卒中神経科医、および神経血管内科のフェロー (脳神経外科、神経学、または放射線学のバックグラウンド トレーニングを受けている) が、これら 3 つのスキャンをすぐに評価します。 この即時スクリーニングに基づいて、患者は適切な治療にトリアージされます。つまり、静脈内血栓溶解療法、および/または CT 血管造影および救援可能な脳組織を示す CT 灌流画像に基づいた血管内インターベンションの動脈内療法です。

頭蓋内出血のあるすべての患者を除外します。 血管内血行再建術を受けるための適格基準を満たす患者には、研究に登録するオプションが提示されます。 IRB が承認したインフォームド コンセントは、患者が同意できる場合は患者から、または近親者または医療代理人から得られます。 その後、患者は介入またはプラセボに 1:1 で無作為に割り付けられます。 無作為化は、インタラクティブな Web 応答システムを使用して薬局によって実行されます。 薬局は、患者と与えられた介入のコーディングを維持します。

試験集団 試験に参加する資格を得るには、患者は次の基準を満たさなければなりません。

1. 自己または正式な代理人による同意の提供、研究手順に参加する意欲と能力
2. -急性虚血性脳卒中と一致する急性発症局所神経障害、または急性脳虚血と一致するコンピューター断層撮影スキャン
3. 18歳以上
4. -病前ランキンスコア≤3
5. 動脈内血管内血行再建術による治療。
6. 患者には、血管内脳卒中介入の 24 時間後までに、できるだけ早くミノサイクリンの初回投与を行う必要があります。

ベースラインで除外基準のいずれかを満たすすべての個人は、研究参加から除外されます。

1. テトラサイクリン抗生物質に対するアレルギー/不耐性
2. 妊娠中の女性 - 入院時に妊娠検査が陽性であるか、妊娠していることがわかっている
3. ALTまたはASTが通常の上限の3倍以上
4. 血清クレアチニン > 2mg/dL
5. 患者は、研究期間中いつでも別の臨床試験に参加しており、この調査の治療または結果を混乱させる可能性があります。および/または
6. 6 か月以内に死亡する可能性がある深刻な健康状態にある。

研究介入の投与 ミノサイクリンまたはプラセボを、血管内処置の前後2時間以内に患者に投与し、21日間継続する。 血管内血行再建術は予定どおり実施されます。

投薬および投与

ミノサイクリンに無作為に割り付けられた患者は、200mg を 1 日 1 回、21 日間投与されます。 最初の用量は、血管内介入の前、または血管内脳卒中介入の最初の2時間以内に、緊急治療室または血管造影室で投与されます。 患者が通常の嚥下試験に従って飲み込むことができると考えられる場合、治験薬は無傷のカプセルとして経口投与されます。 患者が誤嚥のリスクがあると考えられる場合、または嚥下評価に基づいて飲み込むことができない場合、治験薬は静脈内経路を使用して開始し、後で入手可能になったときに経口または栄養チューブを介して切り替えることができます。

買収と説明責任

ミノサイクリンは、Kaleida Health Pharmacy から購入します。 ミノサイクリンとプラセボは、救急部門および/または血管造影室で患者に薬を提供する責任を負う薬局によって調製および配布されます。 薬局は、薬の有効期限を評価する責任を負うものとします。

処方、外観、包装、表示

ミノサイクリン 200 mg は、通常の生理食塩水と混合され、IV 投与によって投与されるか、患者が飲み込むためのカプセルとして提供されます。 プラセボはそっくりな包装で包装されます。 プラセボは同じ色とにおいがします。 薬と同じ外観を持つプラセボと区別することはできません。 包装は薬局が行います。

製品の保管と安定性

薬は薬局で室温で保管されます。

研究介入の中止

患者の入院中に副作用が認められた場合、神経科医が患者を評価し、介入の継続または中止を決定します。 その医師がフォームに記入し、この試験の PI である Siddiqui 博士に報告します。 退院後、患者には 24 時間対応の緊急電話番号と、指定されたナース コーディネーターのメールが提供されます。 看護師は、診療所または緊急治療室への訪問をスケジュールします。 有害事象の評価と安全性監視計画の詳細については、「有害事象の分類と安全性監視」のセクションを参照してください。

参加者の中止/研究からの撤退 参加者は、要求に応じていつでも自由に研究への参加を撤回することができます。 治験責任医師は、以下の理由により、参加者を研究から中止または撤回する場合があります。

1. 妊娠
2. 神経科医が臨床的な有害事象、実験室の異常、またはその他の医学的状態または状況が発生したことを発見した場合、研究への継続的な参加は参加者の最善の利益にはなりません.
3. 参加者が、さらなる研究への参加を妨げる除外基準（新たに開発されたか、以前に認識されていない）を満たしている場合。
4. 参加者は72時間以上介入を受けることができません。 参加者の中止または研究からの撤退の理由は、症例報告書 (CRF) に記録されます。 インフォームド コンセント フォームに署名し、無作為化されているが、研究介入を受けていない被験者は、置き換えられる場合があります。 インフォームドコンセントフォームに署名し、無作為化されて研究介入を受け、その後撤回するか、研究から撤回または中止された被験者は、置き換えられません。

フォローアップに失敗しました

参加者は、治療の開始日から始まる予定の3か月の訪問に戻ることができず、研究施設のスタッフから連絡が取れない場合、フォローアップに失敗したと見なされます。

参加者が必要な研究訪問のためにクリニックに戻らなかった場合、次の措置が取られます。

• 施設は参加者に連絡を試み、予約を逃してから 1 週間以内に欠席した訪問のスケジュールを変更し、割り当てられた訪問スケジュールを維持することの重要性について参加者に助言し、参加者が研究を継続したい、および/または継続すべきかどうかを確認します。
• 参加者がフォローアップできなくなったとみなされる前に、治験責任医師または被指名者は、参加者との連絡を回復するためにあらゆる努力をします (3 回の電話と、参加者の最後の既知の郵送先住所への配達証明付きの手紙が発送されます)。 これらの接触の試みは、参加者の医療記録または研究ファイルに記録されます。
• 参加者に連絡が取れない状態が続く場合、その参加者は、フォローアップができなくなったという主な理由で研究を辞退したと見なされます。

臨床転帰のフォローアップと評価 24時間の国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）検査が記録されます。 MR イメージングは​​、定期的なケアの一環として実行されます。 その後のフォローアップ訪問は、退院後7〜10日、30日、および90日に予定され、全​​体的な障害を評価する修正ランキンスケール（mRS）、日常生活の道具的活動を評価するBarthel Index、NIHSS試験の評価が含まれます。神経学的欠損。 治療群を知らない主治医がフォローアップで患者を評価します。

主要な結果 主要な研究のエンドポイントは、mRS シフトによって評価される 90 日時点での障害または依存の程度です。 障害の世界的な尺度である mRS は、0 (症状なし) から 6 (死亡) までの 7 つの等級で構成されます。 mRS は、Rankin Focused Assessment - Ambulation (RFA-A) を使用して、正式に運用可能な方法で評価されます。 90日間のmRSは、RFA-Aを使用したmRSの採点で認定された研究担当者によって評価され、治療の割り当てについては盲検化されます。

副次的転帰

研究の二次エンドポイントは次のとおりです。1) 24 時間での NIHSS スコア。 2) 退院時および 90 日の mRS。 3) 7 日、30 日、および 90 日でのバーセル指数。 4) 処置後72時間以内にCTまたはMRIスキャンによって測定された脳梗塞の体積。 介入後 72 時間以内および 90 日目に得られた通常の MRI を使用して、梗塞体積を計算します。 梗塞サイズの変化も、手術前のCT灌流画像によって予測された梗塞サイズと比較される。 研究の安全性のエンドポイントは次のとおりです。1) すべての重篤な有害事象。 2) 症候性頭蓋内出血; 3) 頭蓋内出血; 4) 心筋梗塞; 5) 肝機能; 6) 死亡率と 7) 各グループの減圧頭蓋切除率。

NIHSS は 15 項目の障害尺度であり、脳卒中患者の神経学的転帰と回復度を評価することを目的としています。 この尺度は、意識レベル、外眼球運動、視野、顔面筋機能、四肢の筋力、感覚機能、協調運動 (運動失調)、言語 (失語症)、発話 (構音障害)、および半不注意 (ネグレクト) を評価します10, 11。 NIHSS は、臨床試験における介入の違いを評価するために設計されましたが、初期評価ツールとしての患者ケアや、急性期治療後の処置の計画における使用が増加しています 10。

BI は 1965 年に開発され12、その後、Granger と同僚によって修正され、日常生活の 10 の活動における患者のパフォーマンスを測定するスコアリング手法として使用されました。 BI は、脳卒中患者にとって信頼できる障害尺度と考えられています。 内容は、セルフケア（食事、身だしなみ、入浴、着替え、排便・排泄ケア、トイレ）に関するものと、移動（歩行、移乗、階段昇降）に関するものに分けられます。 5 段階の増分を使用する場合、最大スコアは 100 であり、患者が身体機能において完全に独立していることを示します。 最低スコアは 0 で、完全に依存している寝たきり状態を表します。

有害事象と安全性の監視 有害事象の分類 臨床事象委員会が有害事象を検証し、分類します。 この委員会は 3 人の専門医で構成されます。 関連性のカテゴリには次のものが含まれます。 (2) 付随疾患関連: 研究疾患以外の疾患に起因する事象で、デバイス、治療、または投薬との時間的関係がないもの。 (3) IV tPA 関連: デバイスまたは治療との時間的関係のない IV tPA 投薬に明らかに起因するイベント。 (4) 処置関連: イベントは、デバイス埋め込みの処置または処置、またはユーザーの取り扱いと強い時間的関係を持っています。 (5) ミノサイクリン関連: イベントはミノサイクリンと強い時間的関係があり、別の病因の可能性は低いです。 (6) その他(7) 不明。

この試験では患者の安全が最も重要であり、試験での有害事象を監視するための一連の広範な手順が用意されています。 これらの手順は次のとおりです。

1. データ安全監視委員会 (DSMB)。 データ安全監視委員会 (DSMB) は 3 か月ごとに開催され、この研究の進捗状況 (登録、パフォーマンスなど) と安全性に関するデータを確認します。 研究が始まる前に、DSMB は (研究の統計学者および主任研究者と協議して) 中間分析の必要性を決定し、そうであれば、この分析の時期を決定します。 DSMB は、研究開始前に委員会と研究者によって確立されたガイドラインを使用して、エンドポイントのいずれかが事前に確立された安全性しきい値を超えた場合、研究の終了を推奨する場合があります。 さらに、可逆的な安全性の問題が特定された場合、DSMB はプロトコルの変更を推奨する場合があります。 各会議の後、DSMB 議長は、研究主任研究者である Adnan Siddiqui 博士に宛てて、会議で行われた安全性レビューについて説明し、安全性に関する懸念があるかどうかを示す書簡を作成します。
2. 医療安全モニター: 私たちは、研究で発生したすべての有害事象をレビューし、必要に応じて DSMB に相談する研究の安全モニターも任命しました。 研究が始まる前に、DSMB は、研究の主任研究者および主任統計学者と相談した後、モニターが治験中に生じる安全上の懸念をどのように報告するかについて計画を立てます。
3. 治験責任医師: Siddiqui 博士には、DSMB の四半期ごとの試験成績と安全性評価、および医療安全モニターによって検出されたその他の安全性の問題が通知されます。 さらに、Siddiqui 博士は、合併症、プロトコル違反、服薬コンプライアンス、および参加施設での危険因子管理を監視します。 これらの領域で問題が確認された場合、Siddiqui 博士は関係する医師に連絡して問題を修正します。
4. プロジェクト コーディネーター: 毎月、プロジェクト コーディネーターは有害事象フォームのコピーを作成し、一次および二次エンドポイント以外の事象を確認します。 このレビューの目的は、これらのイベントが記録および報告されていることを確認し、より深刻なイベントが報告されていない可能性がある兆候を探すことです。

薬物関連のリスク ミノサイクリンは、患者を注意深く監視する必要がある多くの副作用に関連しています。 医薬品の添付文書に記載されている各副作用に応じた患者のモニタリング計画は以下のとおりです。

-好酸球増加症および全身症状を伴う薬物発疹（DRESS）：募集中に、患者は過去にテトラサイクリンクラスの薬物を使用したアレルギー反応についてスクリーニングされます。適切な精神状態の場合は患者との直接面接または家族との面接のいずれかによって. 入院中にアレルギー反応が起きた場合は、直ちに投薬を中止します。 患者はまた、好酸球増加症を評価するために、48時間ごとに全血球計算で監視されます。 患者が 21 日前に退院し、引き続き薬を服用している場合、発疹、呼吸困難、かゆみ、浮腫、またはアレルギー反応を示唆するその他の症状が発生した場合は、直ちに医療機関に連絡するように指示されます。

腎機能障害：患者は、重大な腎機能障害のある患者を除外するために、募集前にスクリーニングされます。 登録された患者では、治療期間中の腎機能が正常範囲にあることを確認するために、入院中に 48 時間ごとに BUN およびクレアチニンレベルの臨床検査が実施されます。

光線過敏症: ミノサイクリンを服用している間、患者は日光への露出を避けるように指示されます。

中枢神経系の副作用 (立ちくらみ、めまい、めまいまたは症状): 標準治療の一環として、当施設で血管内血栓切除術を受ける患者は、看護師、高度な医療従事者、医師を含むチームによって常に監視されています。 これらの患者の臨床的悪化を検出するために、回診中に神経学的評価が1日2回行われます。

肝毒性：患者は、募集前にスクリーニングされ、重大な肝機能障害および構造的妥協のある患者を除外します。 肝酵素（ASTおよびALT）およびビリルビンの検査評価は、入院中72時間ごとに監視されます。

上記の臨床検査も7〜10日間の訪問で行われます。 患者データの保護 研究資料には、患者のベースライン臨床データ (すなわち、患者の病歴と身体所見、投薬)、および脳 CT または MR 画像、CT 血管造影、心電図、および患者のために実施された血液検査などの臨床検査の結果が含まれます。患者の脳卒中の原因を特定します。 脂質プロファイル、ヘモグロビン A1C (患者が糖尿病の場合)、脳 CT または MR 画像 (脳卒中が疑われる場合)、心電図 (心筋梗塞が疑われる場合) などの定期的なケアの一環としてフォローアップ中に行われる検査とイベント調査のフォローアップの一部として発生することは記録されます。 研究プロトコルの一部として取得された 24 ～ 48 時間の MRI および CTP-CTA の結果が収集されます。 患者データはデータフォームに記録され、安全なデータベースに保存されます。 治験中に収集され、個々の患者を特定できる情報は機密扱いとなり、患者の許可を得た場合にのみ開示されます。 この治験の結果として出版される出版物で患者の身元が不注意に開示されないように、特別な注意が払われます (例えば、出版された CT または MRI スキャンの名前がカバーされます)。

サンプルサイズの計算 計算は、Kohler らによって実施された臨床試験に基づいています 4。 カイ二乗検定で 5% の有意水準で 80% の検出力を達成するには、2 つのグループ間で % mRS ≤ 2 の 20% の割合の差を検出するために、各グループに 62 人の被験者が必要です。 10% の追跡調査の損失を予想して、各グループあたり 67 の最終サンプル サイズに達しました。

統計分析 記述分析が行われます。 正規分布の連続変数は平均値と標準偏差として表示され、中央値と範囲は歪んだデータに使用されます。 パーセンテージと比率を使用して、カテゴリ データを表示します。 2つのグループは、年齢、性別、併存疾患、脳卒中の発症から介入までの遅延、発症時のNIHスコア、および病的状態前のmRSを含むベースラインの臨床的特徴について比較されます。 また、各グループの血行再建術の TICI スコアを比較します。 独立 T 検定を使用して連続変数を比較し、カイ 2 乗を使用してカテゴリ データを比較します。 すべての二次的および安全性の結果もグループ間で比較されます。

コクラン・マンテル・ヘンツェル検定は、ランキンスコアのシフトに対して実施されます。 mRS は ≤ 2 と > 2 に二分され、各グループの障害のない患者の割合を推定します。 95% 信頼区間のオッズ比は、ミノサイクリンを使用している患者の mRS ≤ 2 に対して計算されます。 0.05 を超えるアルファ エラーは有意と見なされます。