Eficacia de la minociclina para mejorar el resultado neurológico de pacientes sometidos a revascularización endovascular por accidente cerebrovascular isquémico agudo

Diseño general y justificación del diseño del estudio El estudio será un ensayo clínico piloto prospectivo, aleatorizado, doble ciego con placebo y de un solo centro. Se incluirán pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo debido a la oclusión de grandes vasos sometidos a trombectomía endovascular (consulte la sección II - Protocolos, para conocer los criterios detallados de inclusión y exclusión). El grupo de tratamiento recibirá 200 mg de clorhidrato de minociclina por vía intravenosa/oral además de la trombectomía endovascular durante un total de 21 días. El grupo de control recibirá atención médica y endovascular estándar junto con un placebo de aspecto similar. La Farmacia aleatorizará a los pacientes al grupo de tratamiento o de control eliminando el sesgo de selección. El paciente y el evaluador estarán ciegos a la asignación de pacientes, minimizando aún más el sesgo. A través de la aleatorización, esperamos lograr dos grupos que sean comparables en sus características clínicas iniciales.

Justificación de la dosis El ensayo realizado por Fagan et al demostró que la minociclina es segura en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo en dosis de hasta 10 mg/kg al día durante 72 horas. Sin embargo, informaron que se observó una toxicidad limitante de la dosis con esa dosis 2. Un estudio realizado por Gordon et al en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) mostró que la minociclina se toleraba bien cuando la dosis era de al menos 300 mg diarios. Sin embargo, se observaron elevaciones de nitrógeno y enzimas hepáticas durante un período de tratamiento de 6 meses 6. Por otro lado, cuando se utilizaron 200-400 mg de minociclina IV para el tratamiento de enfermedades infecciosas, el 18 % de los pacientes informaron al menos algunos efectos adversos, la mitad de los cuales fueron de naturaleza gastrointestinal7.

Teniendo en cuenta los estudios anteriores, administraremos minociclina a una dosis de 200 mg por día durante 21 días. Esta dosis es menor que la dosis mínima segura reportada por Fagan et al2 y no supera la dosis utilizada para la ELA o enfermedades infecciosas que resultaron en algunos efectos adversos. La dosis se ha utilizado en ensayos clínicos previos sobre accidentes cerebrovasculares y ha demostrado ser segura y eficaz. Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la minociclina tiene una línea media que se acerca a las 24 horas, lo que permite una dosificación una vez al día. Esto se debe al hecho de que la microglía es uno de los principales objetivos de la minociclina8, 9. La microglía permanece activa durante varios días o semanas después de un episodio isquémico agudo9. Por lo tanto, puede ser prudente continuar con el medicamento durante ese tiempo.

Definición de finalización del estudio Se considerará que un participante ha completado el estudio si ha completado todas las fases del último seguimiento clínico del estudio hasta tres meses. El ensayo concluirá después de que el último participante haya completado un seguimiento de 90 días.

II - Protocolos Estrategias de Reclutamiento y Retención

Los pacientes serán examinados al presentarse en la sala de emergencias con síntomas de accidente cerebrovascular agudo. Todos los pacientes que se considera que tienen accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos se someten a una TC de cabeza sin contraste de rutina con una perfusión de TC y una angiografía por TC posteriores. Un neurorradiólogo, un neurólogo especializado en accidentes cerebrovasculares y un especialista en neuroendovascular (con formación previa en neurocirugía, neurología o radiología) evalúan estas tres exploraciones de inmediato. Con base en esta evaluación inmediata, los pacientes son clasificados para el tratamiento adecuado, es decir, trombólisis intravenosa o intervención intraarterial endovascular basada en angiografía por TC e imágenes de perfusión por TC que demuestran tejido cerebral recuperable.

Excluiremos a todos los pacientes con hemorragia intracraneal. A los pacientes que cumplan con los criterios de elegibilidad para someterse a la terapia de revascularización endovascular se les presentará la opción de inscribirse en el estudio. Se obtendrá un consentimiento informado aprobado por el IRB del paciente si él/ella puede dar su consentimiento o de un miembro de la familia inmediata o un representante de atención médica. Luego, el paciente será aleatorizado a la intervención o al placebo en una proporción de 1:1. La aleatorización la realizará la farmacia utilizando un sistema de respuesta web interactivo. La farmacia mantendrá la codificación del paciente y la intervención realizada.

Población del estudio Para ser elegible para la inclusión en el ensayo, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios;

1. prestación de consentimiento, ya sea por sí mismo o por un representante autorizado, voluntad y capacidad para participar en los procedimientos del estudio
2. Déficit neurológico focal de inicio agudo compatible con accidente cerebrovascular isquémico agudo o tomografía computarizada compatible con isquemia cerebral aguda
3. Edad mayor de 18 años
4. Puntuación de Rankin premórbida ≤ 3
5. Tratamiento con métodos de revascularización endovascular intraarterial.
6. Los pacientes deben recibir la primera dosis de minociclina lo antes posible, a más tardar 24 horas después de la intervención endovascular del accidente cerebrovascular.

Todas las personas que cumplan cualquiera de los criterios de exclusión al inicio del estudio serán excluidas de la participación en el estudio:

1. Alergia/intolerancia a los antibióticos de tetraciclina
2. Mujeres embarazadas: prueba de embarazo positiva al ingreso o que se sabe que están embarazadas
3. ALT o AST > 3 veces el límite superior de lo normal
4. Creatinina sérica > 2 mg/dL
5. El paciente está participando en otro ensayo clínico en cualquier momento durante la duración del estudio que podría confundir el tratamiento o los resultados de esta investigación; y/o
6. Tiene una condición de salud grave que potencialmente puede resultar en la muerte dentro de los 6 meses.

Administración de la intervención del estudio Se administrará minociclina o placebo a los pacientes dentro de las dos horas antes o después del procedimiento endovascular y se continuará durante 21 días. El procedimiento de revascularización endovascular se realizará según lo previsto.

Dosificación y Administración

Los pacientes aleatorizados a minociclina recibirán 200 mg administrados una vez al día durante 21 días. La primera dosis se administrará en la sala de urgencias o en la sala de angiografía antes de la intervención endovascular o dentro de las dos primeras horas de la intervención endovascular del accidente cerebrovascular. Si se considera que el paciente puede tragar según la prueba de deglución de rutina, el fármaco del estudio se administrará por vía oral en forma de cápsulas intactas. Si se considera que el paciente corre algún riesgo de aspiración o no puede tragar según la evaluación de la deglución, el fármaco del estudio puede comenzar por vía intravenosa y luego cambiar a oral o por sonda de alimentación a medida que esté disponible.

Adquisición y Responsabilidad

La minociclina se adquirirá de Kaleida Health Pharmacy. La minociclina y el placebo serán preparados y distribuidos por la farmacia responsable de proporcionar medicamentos a los pacientes en el departamento de emergencias y/o sala de angiografía. La farmacia será responsable de evaluar la fecha de caducidad del medicamento.

Formulación, apariencia, empaque y etiquetado.

La minociclina de 200 mg se mezclará con solución salina normal y se administrará por vía intravenosa o se proporcionará en forma de cápsulas para que el paciente las trague. El placebo se empaquetará en un envoltorio similar. El placebo tendrá el mismo color y olor. No será posible diferenciarlo del placebo que tendrá la misma apariencia que el fármaco. El envasado será realizado por la farmacia.

Almacenamiento y estabilidad del producto

El medicamento se almacenará a temperatura ambiente en la farmacia.

Interrupción de la intervención del estudio

Si se nota un efecto adverso mientras el paciente está ingresado, un neurólogo evaluará al paciente y decidirá sobre la continuación o suspensión de la intervención. Ese médico completará un formulario y se lo informará al Dr. Siddiqui, quien es el IP de este ensayo. Después del alta, a los pacientes se les proporcionará una línea de emergencia las 24 horas y el correo electrónico de un coordinador de enfermería designado. La enfermera programará una visita a la clínica oa la sala de emergencias. Para obtener detalles sobre la evaluación de eventos adversos y el plan de monitoreo de seguridad, consulte la sección "Categorización de eventos adversos y monitoreo de seguridad".

Descontinuación/retiro del participante del estudio Los participantes son libres de retirarse de la participación en el estudio en cualquier momento previa solicitud. Un investigador puede interrumpir o retirar a un participante del estudio por el siguiente motivo;

1. El embarazo
2. Si el neurólogo encuentra algún evento adverso clínico, anormalidad de laboratorio u otra condición o situación médica que ocurra de tal manera que la participación continua en el estudio no sería lo mejor para el participante.
3. Si el participante cumple con un criterio de exclusión (ya sea desarrollado recientemente o no reconocido previamente) que impide una mayor participación en el estudio.
4. Participante incapaz de recibir la intervención por más de 72 horas. El motivo de la interrupción o retiro del participante del estudio se registrará en el Formulario de informe de caso (CRF). Los sujetos que firman el formulario de consentimiento informado y son aleatorizados pero no reciben la intervención del estudio pueden ser reemplazados. Los sujetos que firmen el formulario de consentimiento informado, sean aleatorizados y reciban la intervención del estudio, y posteriormente se retiren, o sean retirados o interrumpidos del estudio, no serán reemplazados.

Pérdida de seguimiento

Se considerará que un participante ha perdido el seguimiento si no regresa para la visita programada de tres meses a partir de la fecha de inicio de la terapia y no puede ser contactado por el personal del sitio del estudio.

Se tomarán las siguientes medidas si un participante no regresa a la clínica para una visita requerida del estudio:

• El sitio intentará comunicarse con el participante y reprogramar la visita perdida dentro de una semana de la cita perdida y asesorar al participante sobre la importancia de mantener el programa de visitas asignado y determinar si el participante desea y/o debe continuar en el estudio.
• Antes de que un participante se considere perdido durante el seguimiento, el investigador o la persona designada hará todo lo posible por recuperar el contacto con el participante (se enviarán 3 llamadas telefónicas y una carta certificada a la última dirección postal conocida del participante). Estos intentos de contacto se documentarán en el expediente médico o archivo del estudio del participante.
• Si el participante sigue siendo inaccesible, se considerará que se ha retirado del estudio por un motivo principal de pérdida del seguimiento.

Seguimiento y evaluación de los resultados clínicos Se registrará un examen de 24 h del National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS). La resonancia magnética se realizará como parte de la atención de rutina. Las visitas de seguimiento posteriores se programarán entre 7 y 10 días después del alta, 30 días y 90 días, e incluirán la Escala de Rankin modificada (mRS) que evalúa la discapacidad global, el Índice de Barthel que evalúa las actividades instrumentales de la vida diaria, el examen NIHSS que evalúa déficit neurológico. El neurólogo tratante, que no conocerá el grupo de tratamiento, evaluará a los pacientes durante el seguimiento.

Resultado primario El criterio principal de valoración del estudio es el grado de discapacidad o dependencia a los 90 días según lo evaluado por el turno mRS. Una medida global de discapacidad, el mRS se compone de siete grados que van desde 0 (sin síntomas) a 6 (muerte). El mRS se evaluará de manera formalmente operativa mediante el uso de la evaluación enfocada de Rankin: deambulación (RFA-A). El mRS de 90 días será evaluado por personal del estudio certificado en la puntuación del mRS utilizando el RFA-A y no conocerá la asignación del tratamiento.

Resultados secundarios

Los criterios de valoración secundarios del estudio son: 1) puntuación NIHSS a las 24 h; 2) mRS al alta ya los 90 días; 3) Índice de Barthel a 7, 30 y 90 días; 4) volumen del infarto cerebral medido por una tomografía computarizada o una resonancia magnética dentro de las 72 horas posteriores al procedimiento. Se utilizará una resonancia magnética de rutina obtenida dentro de las 72 horas posteriores a la intervención y a los 90 días para calcular el volumen del infarto. El cambio en el tamaño del infarto también se comparará con el tamaño del infarto predicho por las imágenes de perfusión de TC previas al procedimiento. Los puntos finales de seguridad del estudio son: 1) todos los eventos adversos graves; 2) hemorragia intracraneal sintomática; 3) cualquier hemorragia intracraneal; 4) infarto de miocardio; 5) función hepática; 6) mortalidad y 7) tasa de craneectomías descompresivas en cada grupo.

NIHSS es una escala de deterioro de 15 elementos, destinada a evaluar el resultado neurológico y el grado de recuperación de los pacientes con accidente cerebrovascular. La escala evalúa el nivel de conciencia, los movimientos extraoculares, los campos visuales, la función de los músculos faciales, la fuerza de las extremidades, la función sensorial, la coordinación (ataxia), el lenguaje (afasia), el habla (disartria) y la hemidesatención (descuido)10, 11. El NIHSS fue diseñado para evaluar las diferencias en las intervenciones en los ensayos clínicos, aunque su uso está aumentando en la atención al paciente como una herramienta de evaluación inicial y en la planificación de la disposición de atención post-aguda10.

El BI fue desarrollado en 196512 y posteriormente modificado por Granger y colaboradores13 como una técnica de puntuación que mide el desempeño del paciente en 10 actividades de la vida diaria. El BI se considera una escala de discapacidad confiable para pacientes con accidente cerebrovascular. Los ítems se pueden dividir en un grupo que está relacionado con el autocuidado (alimentación, aseo, baño, vestido, cuidado del intestino y la vejiga y uso del baño) y un grupo relacionado con la movilidad (ambulación, transferencias y subir escaleras). La puntuación máxima es 100 si se utilizan incrementos de 5 puntos, lo que indica que el paciente es completamente independiente en su funcionamiento físico. La puntuación más baja es 0, lo que representa un estado de encamado totalmente dependiente.

Eventos adversos y monitoreo de seguridad Categorización de eventos adversos Un comité de eventos clínicos validará y categorizará los eventos adversos. Este comité estará integrado por tres médicos expertos. Las categorías de relación incluirán: (1) relacionado con la enfermedad del estudio: evento claramente atribuible al estado de la enfermedad subyacente sin relación temporal con el dispositivo, el tratamiento o la medicación; (2) relacionado con la enfermedad concomitante: evento atribuible a una enfermedad distinta de la enfermedad del estudio sin relación temporal con el dispositivo, el tratamiento o la medicación; (3) Relacionado con tPA IV: evento claramente atribuible a la medicación IV tPA sin relación temporal con el dispositivo o el tratamiento; (4) relacionado con el procedimiento: el evento tiene una fuerte relación temporal con el procedimiento o tratamiento de la implantación del dispositivo o cualquier manejo del usuario; (5) Relacionado con la minociclina: el evento tiene una fuerte relación temporal con la minociclina y es menos probable una etiología alternativa; (6) otro; y (7) desconocido.

La seguridad del paciente es de suma importancia en este ensayo, y se han implementado conjuntos extensos de procedimientos para monitorear los eventos adversos en el ensayo. Estos procedimientos son los siguientes:

1. Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB). Una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) se reunirá cada 3 meses para revisar el progreso de este estudio (p. ej., inscripción, desempeño) y los datos sobre la seguridad. Antes de que comience el estudio, el DSMB (en consulta con los estadísticos del estudio y el investigador principal) decidirá sobre la necesidad de un análisis intermedio y, de ser así, el momento de este análisis. Utilizando las pautas establecidas por el comité y los investigadores antes de que comience el estudio, el DSMB puede recomendar la finalización del estudio si alguno de los criterios de valoración supera los umbrales de seguridad preestablecidos. Además, el DSMB puede recomendar modificaciones al protocolo si se identifica un problema de seguridad reversible. Después de cada reunión, el presidente de DSMB preparará una carta para el investigador principal del estudio, el Dr. Adnan Siddiqui, que describirá la revisión de seguridad que tuvo lugar en la reunión y que indicará si existe algún problema de seguridad.
2. Monitor de seguridad médica: también hemos designado un monitor de seguridad para el estudio que revisará todos los eventos adversos en el estudio a medida que ocurran y consultará con el DSMB, si es necesario. Antes de que comience el estudio, el DSMB, después de consultar con el investigador principal del estudio y el estadístico principal, establecerá un plan sobre cómo el monitor informará los problemas de seguridad que surjan durante el ensayo.
3. Investigador principal: se informará al Dr. Siddiqui sobre la evaluación trimestral de la DSMB sobre el rendimiento y la seguridad del estudio y cualquier otro problema de seguridad detectado por el Monitor de seguridad médica. Además, el Dr. Siddiqui controlará cualquier complicación, cualquier violación del protocolo, el cumplimiento de la medicación y el manejo de los factores de riesgo en los sitios participantes. Si se identifica algún problema en estas áreas, el Dr. Siddiqui se comunicará con los médicos interesados ​​para corregir el problema.
4. Coordinador del proyecto: todos los meses, el coordinador del proyecto compilará una copia de los formularios de eventos adversos para revisar los eventos que no sean criterios de valoración primarios y secundarios. El propósito de esta revisión es garantizar que estos eventos se registren e informen y buscar cualquier indicación de que no se hayan informado eventos más graves.

Riesgos relacionados con el fármaco La minociclina está asociada con una serie de reacciones adversas por las que se debe controlar cuidadosamente a los pacientes. Nuestro plan para monitorear a los pacientes de acuerdo con cada reacción adversa descrita en la etiqueta del medicamento se detalla a continuación.

Erupción por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS): durante el reclutamiento, los pacientes serán examinados para detectar cualquier reacción alérgica bajo el uso de medicamentos de la clase de tetraciclina en el pasado, ya sea mediante una entrevista directa con el paciente en caso de estado mental adecuado o una entrevista con la familia. . Si ocurre una reacción alérgica durante la hospitalización, el medicamento se suspenderá de inmediato. Los pacientes también serán monitoreados con hemograma completo cada 48 horas para evaluar la eosinofilia. Si los pacientes son dados de alta antes de los 21 días y continúan recibiendo el medicamento, se darán instrucciones para contactar inmediatamente con ayuda médica en caso de erupciones, dificultad para respirar, prurito, edema o cualquier otro síntoma que sugiera una reacción alérgica.

Disfunción renal: los pacientes serán examinados antes del reclutamiento para excluir a aquellos con deterioro significativo de la función renal. En aquellos que están inscritos, la evaluación de laboratorio de los niveles de BUN y creatinina se realizará cada 48 horas durante la hospitalización para garantizar que la función renal esté por debajo del rango normal durante el período de tratamiento.

Fotosensibilidad: se orientará a los pacientes para que eviten la exposición al sol mientras toman minociclina.

Efectos secundarios del sistema nervioso central (mareos, mareos, vértigo o síntomas): como parte del estándar de atención, los pacientes que se someten a una trombectomía endovascular en nuestra institución son monitoreados constantemente por un equipo que incluye enfermeras, profesionales de atención avanzada y médicos. La evaluación neurológica se realiza dos veces al día durante las rondas para detectar cualquier deterioro clínico en estos pacientes.

Hepatotoxicidad: los pacientes serán evaluados antes del reclutamiento para excluir aquellos con deterioro significativo de la función hepática y compromiso estructural. La evaluación de laboratorio de las enzimas hepáticas (AST y ALT) y la bilirrubina se controlará cada 72 h durante la hospitalización.

Las pruebas de laboratorio mencionadas anteriormente también se realizarán en la visita de 7 a 10 días. Protección de los datos del paciente El material de investigación incluirá los datos clínicos iniciales del paciente (es decir, el historial y los hallazgos físicos del paciente, los medicamentos) y los resultados de las pruebas de laboratorio, como la tomografía computarizada o la resonancia magnética del cerebro, la angiografía por tomografía computarizada, el electrocardiograma y los análisis de sangre realizados para determinar la causa del accidente cerebrovascular del paciente. Pruebas realizadas durante el seguimiento como parte de la atención de rutina, como perfil de lípidos, hemoglobina A1C (si el paciente es diabético), tomografía computarizada o resonancia magnética (si se sospecha un accidente cerebrovascular) y electrocardiograma (si se sospecha un infarto de miocardio) y eventos que ocurran como parte del seguimiento en el estudio serán registrados. Se recogerán los resultados de la RM de 24-48 horas y del CTP-CTA adquiridos como parte del protocolo del estudio. Los datos del paciente se registrarán en formularios de datos y se almacenarán en una base de datos segura. La información recopilada durante el ensayo que pueda identificarse con un paciente individual permanecerá confidencial y solo se divulgará con el permiso del paciente. Se tendrá cuidado específico para que la identificación del paciente no se divulgue inadvertidamente en las publicaciones que resulten de este ensayo (por ejemplo, se cubrirán los nombres en las tomografías computarizadas o resonancias magnéticas publicadas).

Cálculo del tamaño de la muestra Basamos nuestro cálculo en el ensayo clínico realizado por Kohler et al4. Para lograr una potencia del 80 % con un nivel de significancia del 5 % en la prueba de chi-cuadrado, se requieren 62 sujetos para cada grupo para detectar una diferencia de proporción del 20 % del % mRS ≤ 2 entre dos grupos. Previendo una pérdida de seguimiento del 10% llegamos a un tamaño de muestra final de 67 por cada grupo.

Análisis estadísticos Se realizará un análisis descriptivo. Las variables continuas con distribución normal se presentarán como medias y desviación estándar, mientras que las medianas y el rango se utilizarán para los datos asimétricos. Usaremos porcentajes y proporciones para presentar datos categóricos. Los dos grupos se compararán en cuanto a las características clínicas iniciales, incluida la edad, el sexo, las comorbilidades, el inicio del accidente cerebrovascular hasta el retraso en la intervención, la puntuación NIH en la presentación y la mRS premórbida. También compararemos las puntuaciones TICI para la revascularización en cada grupo. Se usará la prueba T independiente para comparar variables continuas, mientras que chi cuadrado se usará para comparar datos categóricos. Todos los resultados secundarios y de seguridad también se compararán entre los grupos.

Se realizará la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel para el cambio en las puntuaciones de Rankin. mRS se dicotomizará en ≤ 2 y > 2 para estimar la proporción de pacientes sin discapacidad en cada grupo. Se calculará la razón de posibilidades con un intervalo de confianza del 95 % para un mRS ≤ 2 para pacientes con minociclina. Un error alfa de más de 0,05 se considerará significativo.