Эффективность миноциклина в улучшении неврологического исхода у пациентов, перенесших эндоваскулярную реваскуляризацию по поводу острого ишемического инсульта

Общий дизайн и обоснование дизайна исследования Исследование будет проспективным, рандомизированным, двойным слепым плацебо, пилотным клиническим исследованием в одном центре. Будут включены пациенты с острым ишемическим инсультом из-за окклюзии крупных сосудов, перенесшие эндоваскулярную тромбэктомию (подробные критерии включения и исключения см. в разделе II «Протоколы»). Группа лечения получит 200 мг миноциклина гидрохлорида внутривенно/перорально в дополнение к эндоваскулярной тромбэктомии в течение 21 дня. Контрольная группа получит стандартную медицинскую и эндоваскулярную помощь вместе с похожим на вид плацебо. Пациенты будут рандомизированы в лечебную или контрольную группу аптекой, что устраняет систематическую ошибку отбора. Пациент и оценщик будут слепы к распределению пациентов, что еще больше сведет к минимуму систематическую ошибку. Путем рандомизации мы ожидаем получить две группы, сопоставимые по своим исходным клиническим характеристикам.

Обоснование дозы Исследование, проведенное Fagan и соавт., показало, что миноциклин безопасен у пациентов с острым ишемическим инсультом в дозах до 10 мг/кг в сутки в течение 72 часов. Тем не менее, они сообщили об одной ограничивающей дозу токсичности, наблюдаемой при этой дозе 2. Исследование, проведенное Gordon et al. на пациентах с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), показало, что миноциклин хорошо переносится, когда доза составляет не менее 300 мг в день. Однако в течение 6-месячного периода лечения было отмечено повышение уровня азота и печеночных ферментов 6. С другой стороны, когда 200-400 мг миноциклина внутривенно применялись для лечения инфекционных заболеваний, 18% пациентов сообщили, по крайней мере, о некоторых побочных эффектах, половина из которых были желудочно-кишечного характера7.

Учитывая приведенные выше исследования, мы будем назначать миноциклин в дозе 200 мг в сутки в течение 21 дня. Эта доза ниже, чем минимальная безопасная доза, описанная Fagan et al2, и не превышает дозы, используемой при БАС или инфекционных заболеваниях, которые привели к некоторым побочным эффектам. Эта доза использовалась в предыдущих клинических испытаниях при инсульте и доказала свою безопасность и эффективность. Фармакокинетические исследования показали, что период полувыведения миноциклина приближается к 24 часам, что позволяет принимать его один раз в сутки. Это связано с тем, что микроглия является одной из основных мишеней для миноциклина8, 9. Микроглия остается активной в течение от нескольких дней до недель после острого эпизода ишемии9. Таким образом, может быть целесообразным продолжать прием препарата в течение этого времени.

Окончание исследования. Определение. Участник считается завершившим исследование, если он или она завершили все этапы последнего клинического наблюдения продолжительностью до трех месяцев. Испытание будет завершено после того, как последний участник завершит 90-дневное последующее наблюдение.

II - Протоколы Стратегии набора и удержания

Пациенты будут обследованы при поступлении в отделение неотложной помощи с симптомами острого инсульта. Всем пациентам с подозрением на острый ишемический инсульт проводят рутинную КТ головы без контрастирования с последующей КТ перфузией и КТ ангиограммой. Нейрорадиолог, невролог, занимающийся инсультом, и специалист по нейроэндоваскулярным исследованиям (с опытом работы в области нейрохирургии, неврологии или радиологии) немедленно оценивают эти три сканирования. На основании этого немедленного скрининга пациентов распределяют для соответствующего лечения, т. е. внутривенного тромболизиса и/или внутриартериального эндоваскулярного вмешательства на основании КТ-ангиографии и КТ-перфузии, демонстрирующих ткань головного мозга, которую можно спасти.

Мы исключим всех пациентов с внутричерепным кровоизлиянием. Пациентам, отвечающим критериям для проведения эндоваскулярной реваскуляризации, будет предложено принять участие в исследовании. Информированное согласие, одобренное IRB, будет получено либо от пациента, если он/она может дать согласие, либо от его ближайшего родственника или доверенного лица, предоставляющего медицинские услуги. Затем пациент будет рандомизирован в группу вмешательства или плацебо в соотношении 1:1. Рандомизация будет проводиться аптекой с использованием интерактивной системы веб-ответов. Аптека сохранит кодирование пациента и проведенного вмешательства.

Исследуемая популяция Чтобы иметь право на включение в исследование, пациенты должны соответствовать следующим критериям;

1. предоставление согласия от себя или уполномоченного представителя, готовность и возможность участвовать в процедурах исследования
2. Острый очаговый неврологический дефицит, соответствующий острому ишемическому инсульту, или компьютерная томография, соответствующая острой церебральной ишемии
3. Возраст более 18 лет
4. Преморбидная оценка по шкале Рэнкина ≤ 3
5. Лечение методами внутриартериальной эндоваскулярной реваскуляризации.
6. Пациенты должны получить первую дозу миноциклина как можно скорее, но не позднее, чем через 24 часа после эндоваскулярного вмешательства при инсульте.

Все лица, отвечающие любому из критериев исключения на исходном уровне, будут исключены из участия в исследовании:

1. Аллергия/непереносимость антибиотиков тетрациклинового ряда
2. Беременные женщины - положительный тест на беременность при поступлении или известность о беременности
3. АЛТ или АСТ > 3 раз выше верхней границы нормы
4. Креатинин сыворотки > 2 мг/дл
5. Пациент участвует в другом клиническом исследовании в любое время в течение исследования, что может исказить лечение или результаты этого исследования; и/или
6. Имеет тяжелое состояние здоровья, которое потенциально может привести к смерти в течение 6 месяцев.

Введение в рамках исследования. Миноциклин или плацебо будут вводиться пациентам в течение двух часов до или после эндоваскулярной процедуры и продолжаться в течение 21 дня. Процедура эндоваскулярной реваскуляризации будет выполнена в плановом порядке.

Дозирование и введение

Пациенты, рандомизированные для приема миноциклина, будут получать по 200 мг один раз в день в течение 21 дня. Первую дозу вводят в отделении неотложной помощи или в кабинете ангиографии перед эндоваскулярным вмешательством или в течение первых двух часов после эндоваскулярного вмешательства при инсульте. Если в соответствии с обычным тестом на глотание считается, что пациент способен глотать, исследуемый препарат будет вводиться перорально в виде целых капсул. Если считается, что у пациента есть какой-либо риск аспирации или он не может глотать на основании оценки глотания, можно начать введение исследуемого препарата внутривенно, а затем перейти на пероральный прием или через зонд для кормления, когда он станет доступен.

Приобретение и ответственность

Миноциклин будет приобретаться в аптеке Kaleida Health Pharmacy. Миноциклин и плацебо будут подготовлены и распределены аптекой, ответственной за обеспечение лекарствами пациентов в отделении неотложной помощи и/или в кабинете ангиографии. Аптека несет ответственность за оценку срока годности лекарственного средства.

Состав, внешний вид, упаковка и маркировка

Миноциклин 200 мг смешивают с физиологическим раствором и вводят внутривенно или в виде капсул для проглатывания пациентом. Плацебо будет упаковано в двойную упаковку. Плацебо будет иметь тот же цвет и запах. Его будет невозможно отличить от плацебо, которое будет иметь такой же внешний вид, как и лекарство. Упаковка будет осуществляться аптекой.

Хранение и стабильность продукта

Препарат будет храниться при комнатной температуре в аптеке.

Прекращение исследовательского вмешательства

Если во время госпитализации пациента будет замечено неблагоприятное воздействие, невролог оценит состояние пациента и примет решение о продолжении или прекращении вмешательства. Этот врач заполнит форму и сообщит об этом доктору Сиддики, который является PI этого исследования. После выписки пациентам будет предоставлена ​​круглосуточная линия экстренной помощи и электронная почта назначенной медсестры-координатора. Медсестра назначит визит в клинику или отделение неотложной помощи. Подробнее об оценке нежелательных явлений и плане мониторинга безопасности см. в разделе «Категоризация нежелательных явлений и мониторинг безопасности».

Прекращение участия/отказ от участия в исследовании Участники могут отказаться от участия в исследовании в любое время по запросу. Исследователь может прекратить или отозвать участника из исследования по следующей причине:

1. Беременность
2. Если невролог обнаружит какое-либо клиническое нежелательное явление, отклонения в лабораторных показателях или другое заболевание или ситуацию, при которых дальнейшее участие в исследовании будет не в интересах участника.
3. Если участник соответствует критерию исключения (недавно разработанному или ранее не признанному), который исключает дальнейшее участие в исследовании.
4. Участник не может получить вмешательство более 72 часов. Причина прекращения участия или выхода участника из исследования будет записана в форме отчета о болезни (CRF). Субъекты, подписавшие форму информированного согласия и рандомизированные, но не получившие исследуемого вмешательства, могут быть заменены. Субъекты, подписавшие форму информированного согласия, рандомизированные и получившие исследуемое вмешательство, а затем вышедшие из исследования или исключенные или прекращенные из исследования, не будут заменены.

Потерянный, чтобы продолжить

Участник будет считаться потерянным для последующего наблюдения, если он или она не вернется на запланированный трехмесячный визит, начиная с даты начала терапии, и персонал исследовательского центра не сможет связаться с ним.

Следующие действия будут предприняты, если участник не вернется в клинику для необходимого учебного визита:

• Центр попытается связаться с участником и перенести пропущенный визит в течение недели после пропущенного визита, а также сообщить участнику о важности соблюдения назначенного графика визитов и выяснить, желает ли и/или должен ли участник продолжать участие в исследовании.
• До того, как участник будет считаться выпавшим из-под наблюдения, исследователь или уполномоченное лицо приложит все усилия, чтобы восстановить контакт с участником (будут отправлены 3 телефонных звонка и заказное письмо на последний известный почтовый адрес участника). Эти попытки контакта будут задокументированы в медицинской карте участника или исследовательском файле.
• Если участник по-прежнему недоступен, считается, что он или она выбыли из исследования по основной причине потери для последующего наблюдения.

Последующее наблюдение и оценка клинических исходов Будет зарегистрировано 24-часовое обследование по шкале инсульта Национального института здравоохранения (NIHSS). МРТ будет выполняться в рамках рутинной медицинской помощи. Последующие контрольные визиты будут запланированы через 7-10 дней после выписки, через 30 дней и 90 дней и будут включать модифицированную шкалу Рэнкина (mRS) для оценки общей нетрудоспособности, индекс Бартеля для оценки инструментальной деятельности в повседневной жизни, экзамен NIHSS для оценки неврологический дефицит. Лечащий невролог, который не будет знать группу лечения, будет оценивать пациентов при последующем наблюдении.

Первичный результат Первичной конечной точкой исследования является степень инвалидности или зависимости через 90 дней, оцениваемая по сдвигу mRS. Глобальная мера инвалидности, mRS состоит из семи степеней от 0 (отсутствие симптомов) до 6 (смерть). mRS будет оцениваться формально операционным способом с использованием сфокусированной оценки Рэнкина - амбулаторная (RFA-A). 90-дневный mRS будет оцениваться исследовательским персоналом, сертифицированным для оценки mRS с использованием RFA-A, и ему не будет назначено лечение.

Вторичные результаты

Вторичными конечными точками исследования являются: 1) оценка по шкале NIHSS через 24 часа; 2) mRS при выписке и через 90 дней; 3) индекс Бартеля через 7, 30 и 90 дней; 4) объем инфаркта головного мозга, измеренный с помощью КТ или МРТ в течение 72 часов после процедуры. Рутинная МРТ, полученная в течение 72 часов после вмешательства и через 90 дней, будет использоваться для расчета объема инфаркта. Изменение размера инфаркта также будет сравниваться с размером инфаркта, предсказанным с помощью предоперационной компьютерной томографии перфузии. Конечными точками безопасности исследования являются: 1) все серьезные нежелательные явления; 2) симптоматическое внутричерепное кровоизлияние; 3) любое внутричерепное кровоизлияние; 4) инфаркт миокарда; 5) функция печени; 6) смертность и 7) частота декомпрессивных краниэктомий в каждой группе.

NIHSS — это шкала нарушений из 15 пунктов, предназначенная для оценки неврологического исхода и степени восстановления у пациентов с инсультом. Шкала оценивает уровень сознания, экстраокулярные движения, поля зрения, функцию мышц лица, силу конечностей, сенсорную функцию, координацию (атаксия), язык (афазия), речь (дизартрия) и полуневнимательность (пренебрежение)10, 11. NIHSS был разработан для оценки различий в вмешательствах в клинических испытаниях, хотя его использование все чаще используется в уходе за пациентами в качестве инструмента начальной оценки и при планировании лечения после неотложной помощи10.

BI был разработан в 1965 г. 12 и позже модифицирован Грейнджером и его коллегами 13 как метод оценки, который измеряет эффективность пациента в 10 видах деятельности в повседневной жизни. BI считается надежной шкалой инвалидности для пациентов, перенесших инсульт. Предметы можно разделить на группу, связанную с уходом за собой (кормление, уход за собой, купание, одевание, уход за кишечником и мочевым пузырем, пользование туалетом), и группу, связанную с мобильностью (передвижение, перемещение и подъем по лестнице). Максимальный балл составляет 100, если используются 5-балльные приращения, что указывает на то, что пациент полностью независим в физическом функционировании. Самый низкий балл равен 0, что соответствует полностью зависимому, прикованному к постели состоянию.

Нежелательные явления и мониторинг безопасности Классификация нежелательных явлений Комитет по клиническим явлениям будет подтверждать и классифицировать нежелательные явления. Этот комитет будет состоять из трех опытных врачей. Категории связанности будут включать: (1) связанное с исследованием заболевание: событие, явно связанное с основным болезненным состоянием, без временной связи с устройством, лечением или лекарством; (2) связанное с сопутствующим заболеванием: событие, связанное с заболеванием, отличным от изучаемого, без временной связи с устройством, лечением или лекарством; (3) внутривенное введение tPA: событие, явно связанное с внутривенным введением tPA без временной связи с устройством или лечением; (4) связанные с процедурой: событие имеет сильную временную связь с процедурой или лечением имплантации устройства или любыми действиями пользователя; (5) связанный с миноциклином: событие имеет сильную временную связь с миноциклином, и альтернативная этиология менее вероятна; (6) прочее; и (7) неизвестно.

Безопасность пациентов имеет первостепенное значение в этом испытании, и существует обширный набор процедур для мониторинга нежелательных явлений в ходе испытания. Эти процедуры заключаются в следующем:

1. Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB). Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB) будет собираться каждые 3 месяца для рассмотрения хода этого исследования (например, регистрации, результатов) и данных о безопасности. Перед началом исследования DSMB (по согласованию со статистиками исследования и главным исследователем) принимает решение о необходимости промежуточного анализа и, если да, то о сроках проведения этого анализа. Используя руководящие принципы, установленные комитетом и исследователями до начала исследования, DSMB может рекомендовать прекращение исследования, если какая-либо из конечных точек превышает заранее установленные пороги безопасности. Кроме того, DSMB может рекомендовать модификации протокола, если выявлена ​​обратимая проблема безопасности. После каждой встречи председатель DSMB подготовит письмо главному исследователю исследования, доктору Аднану Сиддики, в котором будет описан анализ безопасности, проведенный на встрече, и указано, существуют ли какие-либо опасения по поводу безопасности.
2. Медицинский наблюдатель за безопасностью: мы также назначили наблюдателя за безопасностью исследования, который будет рассматривать все нежелательные явления в исследовании по мере их возникновения и при необходимости консультироваться с DSMB. Перед началом исследования DSMB после консультации с главным исследователем исследования и главным статистиком разработает план того, как наблюдатель будет сообщать о проблемах безопасности, возникающих во время исследования.
3. Главный исследователь: д-р Сиддики будет проинформирован о ежеквартальной оценке DSMB эффективности и безопасности исследования, а также о любых других проблемах безопасности, обнаруженных Монитором медицинской безопасности. Кроме того, д-р Сиддики будет следить за любыми осложнениями, любыми нарушениями протокола, соблюдением режима лечения и управлением факторами риска в участвующих центрах. Если в этих областях будут выявлены какие-либо проблемы, д-р Сиддики свяжется с заинтересованными врачами для устранения проблемы.
4. Координатор проекта: каждый месяц координатор проекта будет составлять копии форм нежелательных явлений для проверки событий, отличных от первичных и вторичных конечных точек. Целью этого обзора является обеспечение того, чтобы эти события регистрировались и сообщались, а также поиск любых признаков того, что о более серьезных событиях не сообщалось.

Риски, связанные с лекарственными препаратами Миноциклин связан с рядом побочных реакций, за которыми следует тщательно наблюдать за пациентами. Наш план наблюдения за пациентами в соответствии с каждой побочной реакцией, описанной на этикетке препарата, указан ниже.

Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS): при наборе пациенты будут проверены на любые аллергические реакции при применении препаратов класса тетрациклинов в прошлом либо путем прямого опроса пациента в случае адекватного психического статуса, либо интервью с семьей. . При возникновении аллергической реакции во время госпитализации прием препарата будет немедленно прекращен. Пациенты также будут контролироваться с помощью общего анализа крови каждые 48 часов для оценки эозинофилии. Если пациенты выписаны домой до 21 дня и продолжают прием препарата, будут даны инструкции о немедленном обращении за медицинской помощью в случае появления сыпи, затрудненного дыхания, зуда, отека или любых других симптомов, свидетельствующих об аллергической реакции.

Почечная дисфункция: пациенты будут обследованы до включения в исследование, чтобы исключить пациентов со значительным нарушением функции почек. У тех, кто включен, лабораторная оценка уровня мочевины и креатинина будет проводиться каждые 48 часов во время госпитализации, чтобы убедиться, что функция почек находится в пределах нормы в течение периода лечения.

Фотосенсибилизация: пациенты будут ориентироваться, чтобы избежать воздействия солнца при приеме миноциклина.

Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (дурнота, головокружение, головокружение или симптомы): в рамках стандарта лечения пациенты, перенесшие эндоваскулярную тромбэктомию в нашем учреждении, находятся под постоянным наблюдением команды, включающей медсестер, опытных практикующих врачей и врачей. Неврологический осмотр проводится два раза в день во время обходов для выявления любого клинического ухудшения у этих пациентов.

Гепатотоксичность: перед набором пациентов будет проведен скрининг, чтобы исключить пациентов со значительными нарушениями функции печени и структурными нарушениями. Лабораторная оценка ферментов печени (АСТ и АЛТ) и билирубина будет контролироваться каждые 72 часа во время госпитализации.

Лабораторные анализы, упомянутые выше, также будут проводиться при посещении через 7-10 дней. Защита данных пациента Материал исследования будет включать в себя исходные клинические данные пациента (т. установить причину инсульта у больного. Тесты, проводимые во время последующего наблюдения в рамках плановой медицинской помощи, такие как липидный профиль, гемоглобин A1C (если пациент страдает диабетом), КТ или МРТ головного мозга (при подозрении на инсульт) и электрокардиограмма (при подозрении на ИМ) и события которые происходят как часть последующего наблюдения в исследовании, будут записаны. Будут собраны результаты 24-48-часовой МРТ и CTP-CTA, полученные в рамках протокола исследования. Данные пациентов будут записываться в формы данных и храниться в защищенной базе данных. Собранная во время исследования информация, которая может быть отождествлена ​​с конкретным пациентом, останется конфиденциальной и будет раскрыта только с разрешения пациента. Будут приняты особые меры, чтобы идентификация пациента не была непреднамеренно раскрыта в публикациях, являющихся результатом этого исследования (например, имена на опубликованных снимках КТ или МРТ будут скрыты).

Расчет размера выборки Мы основывали наш расчет на клиническом исследовании, проведенном Kohler et al4. Чтобы достичь мощности 80% при уровне значимости 5% в тесте хи-квадрат, в каждой группе требуется 62 субъекта, чтобы обнаружить 20%-ную разницу пропорций % mRS ≤ 2 между двумя группами. Предвидя потерю наблюдения в размере 10%, мы достигли окончательного размера выборки в 67 человек на каждую группу.

Статистический анализ Будет проведен описательный анализ. Непрерывные переменные с нормальным распределением будут представлены как средние значения и стандартное отклонение, а медианы и диапазон будут использоваться для искаженных данных. Мы будем использовать проценты и пропорции для представления категорийных данных. Две группы будут сравниваться по исходным клиническим характеристикам, включая возраст, пол, сопутствующие заболевания, от начала инсульта до задержки вмешательства, оценку NIH при поступлении и преморбидную mRS. Мы также сравним баллы TICI для реваскуляризации в каждой группе. Независимый T-критерий будет использоваться для сравнения непрерывных переменных, а хи-квадрат будет использоваться для сравнения категорийных данных. Все вторичные результаты и результаты безопасности также будут сравниваться между группами.

Критерий Кокрана-Мантеля-Хензеля будет проводиться для сдвига баллов Рэнкина. mRS будет разделен на ≤ 2 и > 2 для оценки доли пациентов без инвалидности в каждой группе. Отношение шансов с 95% доверительным интервалом будет рассчитано для mRS ≤ 2 для пациентов, принимающих миноциклин. Альфа-ошибка более 0,05 будет считаться значимой.