Efficacité de la minocycline dans l'amélioration des résultats neurologiques des patients qui subissent une revascularisation endovasculaire pour un AVC ischémique aigu

Conception globale et justification de la conception de l'étude L'étude sera un essai clinique pilote prospectif, randomisé, à double insu, contre placebo et monocentrique. Les patients ayant subi un AVC ischémique aigu dû à une occlusion de gros vaisseau subissant une thrombectomie endovasculaire seront inclus (veuillez consulter la section II - Protocoles, pour les critères détaillés d'inclusion et d'exclusion). Le groupe de traitement recevra 200 mg de chlorhydrate de minocycline par voie intraveineuse/orale en plus d'une thrombectomie endovasculaire pendant un total de 21 jours. Le groupe témoin recevra des soins médicaux et endovasculaires standard ainsi qu'un placebo d'apparence similaire. Les patients seront randomisés dans le groupe de traitement ou de contrôle par la pharmacie, éliminant ainsi le biais de sélection. Le patient et l'évaluateur seront aveugles à l'attribution des patients, minimisant davantage le biais. Grâce à la randomisation, nous espérons obtenir deux groupes comparables dans leurs caractéristiques cliniques de base.

Justification de la dose L'essai réalisé par Fagan et al a montré que la minocycline était sans danger chez les patients ayant subi un AVC ischémique aigu à des doses aussi élevées que 10 mg/kg par jour pendant 72 heures. Cependant, ils ont signalé une toxicité limitant la dose observée à cette dose 2. Une étude de Gordon et al sur des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) a montré que la minocycline était bien tolérée lorsque la dose était d'au moins 300 mg par jour. Cependant, des élévations de l'azote et des enzymes hépatiques ont été notées au cours de la période de traitement de 6 mois 6. D'autre part, lorsque 200 à 400 mg de minocycline IV ont été utilisés pour le traitement de maladies infectieuses, 18 % des patients ont signalé au moins quelques effets indésirables, dont la moitié étaient de nature gastro-intestinale7.

Compte tenu des études ci-dessus, nous administrerons de la minocycline à une dose de 200 mg par jour pendant 21 jours. Cette dose est inférieure à la dose minimale sans danger rapportée par Fagan et al2 et ne dépasse pas la dose utilisée pour la SLA ou les maladies infectieuses qui ont entraîné certains effets indésirables. La dose a été utilisée dans des essais cliniques antérieurs sur les accidents vasculaires cérébraux et s'est avérée sûre et efficace. Des études pharmacocinétiques ont montré que la minocycline a une demi-ligne approchant 24 heures permettant une administration une fois par jour 2. Contrairement aux essais précédents qui administraient de la minocycline pendant 5 jours, notre durée est prolongée, c'est-à-dire 21 jours. Cela est dû au fait que la microglie est l'une des principales cibles de la minocycline8, 9. La microglie reste active pendant plusieurs jours à plusieurs semaines après un épisode ischémique aigu9. Par conséquent, il peut être prudent de continuer à prendre le médicament pendant cette durée.

Définition de fin d'étude Un participant sera considéré comme ayant terminé l'étude s'il a terminé toutes les phases du dernier suivi clinique de l'étude jusqu'à trois mois. L'essai sera conclu après que le dernier participant aura terminé un suivi de 90 jours.

II - Protocoles Stratégies de recrutement et de rétention

Les patients seront dépistés lors de leur présentation à la salle d'urgence avec des symptômes d'AVC aigu. Tous les patients considérés comme ayant un AVC ischémique aigu subissent un scanner crânien sans contraste de routine suivi d'une perfusion CT et d'une angiographie CT. Un neuroradiologue, un neurologue spécialiste de l'AVC et un boursier neuroendovasculaire (avec une formation de base en neurochirurgie, neurologie ou radiologie) évaluent immédiatement ces trois examens. Sur la base de ce dépistage immédiat, les patients sont triés vers un traitement approprié, c'est-à-dire une thrombolyse intraveineuse et/ou intra-artérielle dans une intervention endovasculaire basée sur une angiographie CT et une imagerie CT de perfusion démontrant un tissu cérébral récupérable.

Nous exclurons tous les patients présentant une hémorragie intracrânienne. Les patients qui répondent aux critères d'éligibilité pour subir une thérapie de revascularisation endovasculaire se verront offrir la possibilité de s'inscrire à l'étude. Un consentement éclairé approuvé par l'IRB sera obtenu soit du patient s'il peut donner son consentement, soit d'un membre de la famille immédiate ou d'un mandataire de soins de santé. Le patient sera ensuite randomisé pour recevoir une intervention ou un placebo de manière 1:1. La randomisation sera effectuée par la pharmacie à l'aide d'un système de réponse Web interactif. La pharmacie maintiendra le codage pour le patient et l'intervention donnée.

Population de l'étude Pour être éligibles à l'inclusion dans l'essai, les patients doivent répondre aux critères suivants ;

1. fourniture de consentement, soit par soi-même, soit par un représentant autorisé, volonté et capacité de participer aux procédures d'étude
2. Déficit neurologique focal d'apparition aiguë compatible avec un AVC ischémique aigu, ou tomodensitométrie compatible avec une ischémie cérébrale aiguë
3. Âge supérieur à 18 ans
4. Score de Rankin prémorbide ≤ 3
5. Traitement par des méthodes de revascularisation endovasculaire intra-artérielle.
6. Les patients doivent recevoir la première dose de minocycline dès que possible, au plus tard 24 heures après l'intervention d'AVC endovasculaire

Toutes les personnes répondant à l'un des critères d'exclusion au départ seront exclues de la participation à l'étude :

1. Allergie/intolérance aux antibiotiques tétracyclines
2. Femmes enceintes - test de grossesse positif à l'admission ou connue pour être enceinte
3. ALT ou AST > 3 fois la limite supérieure de la normale
4. Créatinine sérique > 2 mg/dL
5. Le patient participe à un autre essai clinique à tout moment pendant la durée de l'étude qui pourrait confondre le traitement ou les résultats de cette enquête ; et/ou
6. A un problème de santé grave pouvant entraîner la mort dans les 6 mois.

Administration de l'intervention à l'étude La minocycline ou le placebo seront administrés aux patients dans les deux heures précédant ou suivant la procédure endovasculaire et poursuivis pendant 21 jours. La procédure de revascularisation endovasculaire sera effectuée comme prévu.

Dosage et administration

Les patients randomisés pour la minocycline recevront 200 mg administrés une fois par jour pendant 21 jours. La première dose sera administrée dans la salle d'urgence ou la salle d'angiographie avant l'intervention endovasculaire ou dans les deux premières heures suivant l'intervention endovasculaire. Si le patient est considéré comme capable d'avaler selon le test de déglutition de routine, le médicament à l'étude sera administré par voie orale sous forme de capsules intactes. Si le patient est considéré comme présentant un risque d'aspiration ou est incapable d'avaler sur la base de l'évaluation de la déglutition, le médicament à l'étude peut être commencé par voie intraveineuse et ensuite remplacé par voie orale ou par sonde d'alimentation dès qu'il devient disponible.

Acquisition et responsabilité

La minocycline sera acquise auprès de Kaleida Health Pharmacy. La minocycline et le placebo seront préparés et distribués par la pharmacie chargée de fournir les médicaments aux patients du service des urgences et/ou de la salle d'angiographie. La pharmacie est responsable de l'évaluation de la date de péremption du médicament.

Formulation, apparence, emballage et étiquetage

La minocycline 200 mg sera mélangée à une solution saline normale et administrée par voie intraveineuse, ou fournie sous forme de gélules à avaler par le patient. Le placebo sera emballé dans un emballage sosie. Le placebo aura la même couleur et la même odeur. Il ne sera pas possible de le différencier du placebo qui aura la même apparence que le médicament. Le conditionnement sera effectué par la pharmacie.

Stockage et stabilité du produit

Le médicament sera conservé à température ambiante en pharmacie.

Interruption de l'étude Intervention

Si un effet indésirable est constaté lors de l'admission du patient, un neurologue évaluera le patient et décidera de la poursuite ou de l'arrêt de l'intervention. Un formulaire sera rempli par ce médecin et signalé au Dr Siddiqui qui est l'IP pour cet essai. Après leur sortie, les patients recevront une ligne d'urgence 24 heures sur 24 et le courrier électronique d'une infirmière coordonnatrice désignée. L'infirmière planifiera une visite à la clinique ou à la salle d'urgence. Pour plus de détails sur l'évaluation des événements indésirables et le plan de surveillance de la sécurité, veuillez consulter la section « Catégorisation des événements indésirables et surveillance de la sécurité ».

Abandon/retrait d'un participant de l'étude Les participants sont libres de se retirer de l'étude à tout moment sur demande. Un investigateur peut interrompre ou retirer un participant de l'étude pour la raison suivante ;

1. Grossesse
2. Si le neurologue découvre un événement clinique indésirable, une anomalie de laboratoire ou une autre condition médicale ou situation telle que la poursuite de la participation à l'étude ne serait pas dans le meilleur intérêt du participant.
3. Si le participant répond à un critère d'exclusion (nouvellement développé ou non reconnu précédemment) qui exclut la poursuite de la participation à l'étude.
4. Participant incapable de recevoir l'intervention pendant plus de 72 heures. La raison de l'interruption ou du retrait du participant de l'étude sera enregistrée sur le formulaire de rapport de cas (CRF). Les sujets qui signent le formulaire de consentement éclairé et sont randomisés mais ne reçoivent pas l'intervention de l'étude peuvent être remplacés. Les sujets qui signent le formulaire de consentement éclairé, sont randomisés et reçoivent l'intervention de l'étude, et se retirent par la suite, ou sont retirés ou interrompus de l'étude, ne seront pas remplacés.

Perdu de suivi

Un participant sera considéré comme perdu de vue s'il ne revient pas pour la visite prévue de trois mois à compter de la date de début du traitement et s'il ne peut pas être contacté par le personnel du site d'étude.

Les mesures suivantes seront prises si un participant ne revient pas à la clinique pour une visite d'étude requise :

• Le site tentera de contacter le participant et de reprogrammer la visite manquée dans la semaine suivant le rendez-vous manqué et conseillera le participant sur l'importance de maintenir le calendrier de visite assigné et déterminera si le participant souhaite et/ou doit continuer l'étude.
• Avant qu'un participant ne soit considéré comme perdu de vue, l'enquêteur ou la personne désignée mettra tout en œuvre pour reprendre contact avec le participant (3 appels téléphoniques et une lettre certifiée à la dernière adresse postale connue du participant seront expédiés). Ces tentatives de contact seront documentées dans le dossier médical ou le dossier d'étude du participant.
• Si le participant continue d'être injoignable, il sera considéré comme s'étant retiré de l'étude avec une raison principale de perte de suivi.

Suivi et évaluation des résultats cliniques Un examen 24h National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) sera enregistré. L'IRM sera réalisée dans le cadre des soins de routine. Les visites de suivi ultérieures seront programmées 7 à 10 jours après la sortie, 30 jours et 90 jours, et comprendront l'échelle de Rankin modifiée (mRS) évaluant l'invalidité globale, l'indice de Barthel évaluant les activités instrumentales de la vie quotidienne, l'examen NIHSS évaluant déficit neurologique. Le neurologue traitant qui sera aveugle au groupe de traitement évaluera les patients lors du suivi.

Critère principal Le critère d'évaluation principal de l'étude est le degré d'invalidité ou de dépendance à 90 jours tel qu'évalué par le décalage mRS. Mesure globale du handicap, le mRS comprend sept grades allant de 0 (aucun symptôme) à 6 (décès). Le mRS sera évalué de manière formellement opérationnalisée à l'aide de l'évaluation ciblée de Rankin - Déambulation (RFA-A). Le mRS de 90 jours sera évalué par le personnel de l'étude certifié dans la notation du mRS à l'aide du RFA-A et sera aveuglé à l'attribution du traitement.

Résultats secondaires

Les critères secondaires de l'étude sont : 1) Score NIHSS à 24h ; 2) mRS à la sortie et à 90 jours ; 3) Indice de Barthel à 7, 30 et 90 jours ; 4) volume de l'infarctus cérébral tel que mesuré par un scanner ou une IRM dans les 72 heures suivant l'intervention. Une IRM de routine obtenue dans les 72 heures après l'intervention et à 90 jours sera utilisée pour calculer le volume de l'infarctus. La modification de la taille de l'infarctus sera également comparée à la taille de l'infarctus prédite par l'imagerie de perfusion CT avant la procédure. Les critères d'évaluation de l'innocuité de l'étude sont : 1) tous les événements indésirables graves ; 2) hémorragie intracrânienne symptomatique ; 3) toute hémorragie intracrânienne ; 4) infarctus du myocarde ; 5) fonction hépatique ; 6) mortalité et 7) taux de craniectomies décompressives dans chaque groupe.

Le NIHSS est une échelle de déficience en 15 points, destinée à évaluer les résultats neurologiques et le degré de récupération des patients ayant subi un AVC. L'échelle évalue le niveau de conscience, les mouvements extraoculaires, les champs visuels, la fonction des muscles faciaux, la force des extrémités, la fonction sensorielle, la coordination (ataxie), le langage (aphasie), la parole (dysarthrie) et l'hémi-inattention (négligence)10, 11. Le NIHSS a été conçu pour évaluer les différences d'interventions dans les essais cliniques, bien que son utilisation soit de plus en plus fréquente dans les soins aux patients comme outil d'évaluation initiale et dans la planification de la prise en charge post-aiguë10.

Le BI a été développé en 196512 puis modifié par Granger et ses collaborateurs13 en tant que technique de notation qui mesure la performance du patient dans 10 activités de la vie quotidienne. Le BI est considéré comme une échelle d'invalidité fiable pour les patients victimes d'AVC. Les éléments peuvent être divisés en un groupe lié aux soins personnels (alimentation, toilette, bain, habillage, soins des intestins et de la vessie et utilisation des toilettes) et un groupe lié à la mobilité (déambulation, transferts et montée d'escaliers). Le score maximal est de 100 si des incréments de 5 points sont utilisés, indiquant que le patient est totalement indépendant dans son fonctionnement physique. Le score le plus bas est 0, représentant un état alité totalement dépendant.

Evénements indésirables et surveillance de la sécurité Catégorisation des événements indésirables Un comité des événements cliniques validera et catégorisera les événements indésirables. Ce comité sera composé de trois médecins experts. Les catégories de parenté comprendront : (1) étude liée à la maladie : événement clairement attribuable à l'état pathologique sous-jacent sans relation temporelle avec le dispositif, le traitement ou le médicament ; (2) lié à une maladie concomitante : événement attribuable à une maladie autre que la maladie à l'étude sans relation temporelle avec le dispositif, le traitement ou la médication ; (3) Lié au tPA IV : événement clairement attribuable au médicament IV tPA sans relation temporelle avec le dispositif ou le traitement ; (4) lié à la procédure : l'événement a une forte relation temporelle avec la procédure ou le traitement de l'implantation du dispositif ou toute manipulation par l'utilisateur ; (5) Lié à la minocycline : l'événement a une forte relation temporelle avec la minocycline et une autre étiologie est moins probable ; (6) autre; et (7) inconnu.

La sécurité des patients est d'une importance primordiale dans cet essai, et de vastes ensembles de procédures sont en place pour surveiller les événements indésirables au cours de l'essai. Ces procédures sont les suivantes :

1. Commission de surveillance de la sécurité des données (DSMB). Un comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) se réunira tous les 3 mois pour examiner les progrès de cette étude (par exemple, l'inscription, les performances) et les données sur la sécurité. Avant le début de l'étude, le DSMB (en consultation avec les statisticiens de l'étude et l'investigateur principal) décidera de la nécessité d'une analyse intermédiaire et, le cas échéant, du moment de cette analyse. En utilisant les lignes directrices établies par le comité et les investigateurs avant le début de l'étude, le DSMB peut recommander l'arrêt de l'étude si l'un des critères d'évaluation dépasse les seuils de sécurité préétablis. De plus, le DSMB peut recommander des modifications au protocole si un problème de sécurité réversible est identifié. Après chaque réunion, le président du DSMB préparera une lettre au chercheur principal de l'étude, le Dr Adnan Siddiqui, qui décrira l'examen de la sécurité qui a eu lieu lors de la réunion et qui indiquera s'il existe des problèmes de sécurité.
2. Moniteur de sécurité médicale : Nous avons également nommé un moniteur de sécurité pour l'étude qui examinera tous les événements indésirables de l'étude au fur et à mesure qu'ils se produisent et consultera le DSMB, si nécessaire. Avant le début de l'étude, le DSMB, après avoir consulté l'investigateur principal de l'étude et le statisticien principal, établira un plan sur la manière dont le moniteur signalera les problèmes de sécurité qui surviennent au cours de l'essai.
3. Chercheur principal : le Dr Siddiqui sera informé de l'évaluation trimestrielle du DSMB des performances et de la sécurité de l'étude et de tout autre problème de sécurité détecté par le moniteur de sécurité médicale. De plus, le Dr Siddiqui surveillera toute complication, toute violation de protocole, la conformité aux médicaments et la gestion des facteurs de risque sur les sites participants. Si des problèmes sont identifiés dans ces domaines, le Dr Siddiqui contactera les médecins concernés pour rectifier le problème.
4. Coordinateur de projet : Chaque mois, le coordinateur de projet compilera une copie des formulaires d'événements indésirables à examiner pour les événements autres que les paramètres primaires et secondaires. Le but de cet examen est de s'assurer que ces événements sont enregistrés et signalés et de rechercher toute indication que des événements plus graves pourraient ne pas avoir été signalés.

Risques liés au médicament La minocycline est associée à un certain nombre d'effets indésirables pour lesquels les patients doivent être étroitement surveillés. Notre plan de surveillance des patients en fonction de chaque effet indésirable décrit sur l'étiquette du médicament est indiqué ci-dessous.

Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS): lors du recrutement, les patients seront dépistés pour toute réaction allergique sous l'utilisation de médicaments de la classe des tétracyclines dans le passé, soit par entretien direct avec le patient en cas d'état mental adéquat, soit par entretien avec la famille . Si une réaction allergique survient pendant l'hospitalisation, le médicament sera immédiatement arrêté. Les patients seront également surveillés avec une numération globulaire complète toutes les 48 h pour évaluer l'éosinophilie. Si les patients sont renvoyés chez eux avant 21 jours et continuent de recevoir le médicament, des instructions seront données pour contacter immédiatement une aide médicale en cas d'éruptions cutanées, de difficultés respiratoires, de prurit, d'œdème ou de tout autre symptôme évoquant une réaction allergique.

Dysfonction rénale : les patients seront examinés avant le recrutement pour exclure ceux présentant une insuffisance rénale significative. Chez ceux qui sont inscrits, une évaluation en laboratoire des taux d'azote uréique sanguin et de créatinine sera effectuée toutes les 48 heures pendant l'hospitalisation pour s'assurer que la fonction rénale est inférieure à la normale pendant la période de traitement.

Photosensibilité : les patients seront orientés pour éviter l'exposition au soleil pendant la prise de minocycline.

Effets secondaires sur le système nerveux central (étourdissements, étourdissements, vertiges ou symptômes) : dans le cadre de la norme de soins, les patients qui subissent une thrombectomie endovasculaire dans notre établissement sont surveillés en permanence par une équipe comprenant des infirmières, des praticiens en soins avancés et des médecins. Un bilan neurologique est réalisé deux fois par jour lors des rondes pour détecter toute détérioration clinique chez ces patients.

Hépatotoxicité : les patients seront dépistés avant le recrutement pour exclure ceux présentant une altération significative de la fonction hépatique et un compromis structurel. L'évaluation en laboratoire des enzymes hépatiques (AST et ALT) et de la bilirubine sera surveillée toutes les 72 h pendant l'hospitalisation.

Les tests de laboratoire mentionnés ci-dessus seront également effectués lors de la visite de 7 à 10 jours. Protection des données du patient Le matériel de recherche comprendra les données cliniques de base du patient (c. déterminer la cause de l'AVC du patient. Tests effectués pendant le suivi dans le cadre des soins de routine tels que le profil lipidique, l'hémoglobine A1C (si le patient est diabétique), la tomodensitométrie cérébrale ou l'imagerie par résonance magnétique (si un accident vasculaire cérébral est suspecté) et l'électrocardiogramme (si un IM est suspecté) et les événements qui se produisent dans le cadre du suivi de l'étude seront enregistrées. Les résultats de l'IRM 24-48h et du CTP-CTA acquis dans le cadre du protocole d'étude seront collectés. Les données des patients seront enregistrées sur des formulaires de données et seront stockées dans une base de données sécurisée. Les informations recueillies au cours de l'essai qui peuvent être identifiées avec un patient individuel resteront confidentielles et ne seront divulguées qu'avec la permission du patient. Des précautions particulières seront prises pour que l'identification du patient ne soit pas divulguée par inadvertance dans les publications résultant de cet essai (par exemple, les noms sur les tomodensitogrammes ou IRM publiés seront couverts).

Calcul de la taille de l'échantillon Nous avons basé notre calcul sur l'essai clinique mené par Kohler et al4. Afin d'atteindre une puissance de 80 % à un niveau de signification de 5 % dans le test du chi carré, 62 sujets sont nécessaires pour chaque groupe afin de détecter une différence de proportion de 20 % de % mRS ≤ 2 entre deux groupes. Anticipant une perte de suivi de 10 %, nous avons atteint une taille d'échantillon finale de 67 pour chaque groupe.

Analyses statistiques Une analyse descriptive sera effectuée. Les variables continues avec une distribution normale seront présentées sous forme de moyennes et d'écarts types, tandis que les médianes et la plage seront utilisées pour les données asymétriques. Nous utiliserons des pourcentages et des proportions pour présenter des données catégorielles. Les deux groupes seront comparés pour les caractéristiques cliniques de base, y compris l'âge, le sexe, les comorbidités, le début de l'AVC jusqu'au délai d'intervention, le score NIH à la présentation et le mRS prémorbide. Nous comparerons également les scores TICI de revascularisation dans chaque groupe. Le test T indépendant sera utilisé pour comparer la variable continue tandis que le chi carré sera utilisé pour comparer les données catégorielles. Tous les résultats secondaires et de sécurité seront également comparés entre les groupes.

Le test de Cochran-Mantel-Haenszel sera effectué pour le changement des scores de Rankin. mRS sera dichotomisé en ≤ 2 et > 2 pour estimer la proportion de patients sans incapacité dans chaque groupe. L'odds ratio avec intervalle de confiance à 95% sera calculé pour un mRS ≤ 2 pour les patients sous minocycline. Une erreur alpha supérieure à 0,05 sera considérée comme significative.