Efficacia della minociclina nel migliorare l'esito neurologico dei pazienti sottoposti a rivascolarizzazione endovascolare per ictus ischemico acuto

Disegno generale e fondamento logico del disegno dello studio Lo studio sarà uno studio clinico pilota prospettico, randomizzato, in doppio cieco con placebo, a centro singolo. Saranno inclusi i pazienti con ictus ischemico acuto da occlusione dei grandi vasi sottoposti a trombectomia endovascolare (vedere la sezione II - Protocolli, per i criteri dettagliati di inclusione ed esclusione). Il gruppo di trattamento riceverà 200 mg di minociclina cloridrato per via endovenosa/orale oltre alla trombectomia endovascolare per un totale di 21 giorni. Il gruppo di controllo riceverà cure mediche ed endovascolari standard insieme a un placebo dall'aspetto simile. I pazienti saranno randomizzati al trattamento o al gruppo di controllo dalla Farmacia eliminando il bias di selezione. Il paziente e il valutatore saranno ciechi rispetto all'assegnazione dei pazienti, riducendo ulteriormente al minimo il bias. Attraverso la randomizzazione ci aspettiamo di ottenere due gruppi comparabili nelle loro caratteristiche cliniche di base.

Giustificazione della dose Lo studio condotto da Fagan et al ha dimostrato che la minociclina è sicura nei pazienti con ictus ischemico acuto a dosi fino a 10 mg/kg al giorno per 72 ore. Tuttavia, hanno riportato una tossicità dose-limitante osservata a quella dose 2. Uno studio di Gordon et al su pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) ha mostrato che la minociclina era ben tollerata quando la dose era di almeno 300 mg al giorno. Tuttavia, durante il periodo di trattamento di 6 mesi sono stati osservati aumenti dell'azoto e degli enzimi epatici 6. D'altra parte, quando sono stati utilizzati 200-400 mg di minociclina EV per il trattamento di malattie infettive, il 18% dei pazienti ha riportato almeno alcuni effetti avversi, metà dei quali di natura gastrointestinale7.

Considerando gli studi di cui sopra, somministreremo la minociclina alla dose di 200 mg al giorno per 21 giorni. Questa dose è inferiore alla dose minima sicura riportata da Fagan et al2 e non supera la dose utilizzata per la SLA o le malattie infettive che hanno provocato alcuni effetti avversi. La dose è stata utilizzata in precedenti studi clinici sull'ictus e si è dimostrata sicura ed efficace. Studi di farmacocinetica hanno dimostrato che la minociclina ha una semiretta che si avvicina alle 24 ore consentendo una somministrazione una volta al giorno 2. A differenza degli studi precedenti che hanno somministrato la minociclina per 5 giorni, la nostra durata è prolungata, cioè 21 giorni. Ciò è dovuto al fatto che la microglia è uno dei principali bersagli della minociclina8,9. La microglia rimane attiva per diversi giorni o settimane dopo un episodio ischemico acuto9. Pertanto, può essere prudente continuare il farmaco per quella durata.

Fine dello studio Definizione Si riterrà che un partecipante abbia completato lo studio se ha completato tutte le fasi dell'ultimo follow-up clinico dello studio fino a tre mesi. La sperimentazione si concluderà dopo che l'ultimo partecipante avrà completato un follow-up di 90 giorni.

II - Protocolli Strategie di Reclutamento e Retention

I pazienti verranno sottoposti a screening al momento della presentazione al pronto soccorso con sintomi di ictus acuto. Tutti i pazienti considerati affetti da ictus ischemico acuto vengono sottoposti a una TC cranica di routine senza mezzo di contrasto con successiva perfusione TC e angiogramma TC. Un neuroradiologo, un neurologo dell'ictus e un borsista neuroendovascolare (con una formazione di base in neurochirurgia, neurologia o radiologia) valutano immediatamente queste tre scansioni. Sulla base di questo screening immediato, i pazienti vengono selezionati per un trattamento appropriato, ad esempio trombolisi endovenosa e/o intra-arterioso in intervento endovascolare basato su angiografia TC e imaging di perfusione TC che dimostri tessuto cerebrale recuperabile.

Escluderemo tutti i pazienti con emorragia intracranica. Ai pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità per essere sottoposti a terapia di rivascolarizzazione endovascolare verrà presentata la possibilità di iscriversi allo studio. Un consenso informato approvato dall'IRB sarà ottenuto dal paziente se può dare il consenso o da un parente stretto o da un delegato sanitario. Il paziente verrà quindi randomizzato all'intervento o al placebo in modo 1:1. La randomizzazione verrà eseguita dalla farmacia utilizzando il sistema di risposta web interattivo. La farmacia manterrà la codifica del paziente e dell'intervento dato.

Popolazione in studio Per poter essere inclusi nello studio, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri;

1. prestazione del consenso, da parte di un rappresentante autonomo o autorizzato, disponibilità e capacità di partecipare alle procedure di studio
2. Deficit neurologico focale ad esordio acuto compatibile con ictus ischemico acuto o tomografia computerizzata compatibile con ischemia cerebrale acuta
3. Età superiore a 18 anni
4. Punteggio Rankin premorboso ≤ 3
5. Trattamento con metodiche di rivascolarizzazione endovascolare intra-arteriosa.
6. Ai pazienti deve essere somministrata la prima dose di minociclina il prima possibile, al più tardi entro 24 ore dall'intervento di ictus endovascolare

Tutti gli individui che soddisfano uno qualsiasi dei criteri di esclusione al basale saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:

1. Allergia/Intolleranza agli antibiotici tetracicline
2. Donne in gravidanza - test di gravidanza positivo al momento del ricovero o accertata gravidanza
3. ALT o AST > 3 volte il limite superiore del normale
4. Creatinina sierica > 2 mg/dL
5. Il paziente sta partecipando a un'altra sperimentazione clinica in qualsiasi momento durante la durata dello studio che potrebbe confondere il trattamento o i risultati di questa indagine; e/o
6. Ha una grave condizione di salute che può potenzialmente portare alla morte entro 6 mesi.

Amministrazione dell'intervento dello studio La minociclina o il placebo saranno somministrati ai pazienti entro due ore prima o dopo la procedura endovascolare e continuata per 21 giorni. La procedura di rivascolarizzazione endovascolare verrà eseguita come pianificato.

Dosaggio e somministrazione

I pazienti randomizzati alla minociclina riceveranno 200 mg somministrati una volta al giorno per 21 giorni. La prima dose verrà somministrata al pronto soccorso o nella sala angiografica prima dell'intervento endovascolare o entro le prime due ore dall'intervento di ictus endovascolare. Se il paziente è considerato in grado di deglutire secondo il test di deglutizione di routine, il farmaco in studio verrà somministrato per via orale sotto forma di capsule intatte. Se il paziente è considerato a rischio di aspirazione o non è in grado di deglutire in base alla valutazione della deglutizione, il farmaco in studio può essere iniziato per via endovenosa e successivamente passato a orale o tramite tubo di alimentazione non appena disponibile.

Acquisizione e responsabilità

La minociclina sarà acquisita dalla Kaleida Health Pharmacy. La minociclina e il placebo saranno preparati e distribuiti dalla farmacia responsabile della fornitura di medicinali ai pazienti nel pronto soccorso e/o nella sala angiografica. La farmacia è responsabile della valutazione della data di scadenza del farmaco.

Formulazione, aspetto, confezionamento ed etichettatura

La minociclina 200 mg verrà miscelata con soluzione salina normale e somministrata per somministrazione endovenosa o fornita sotto forma di capsule da deglutire al paziente. Il placebo sarà confezionato in un involucro simile. Il placebo avrà lo stesso colore e odore. Non sarà possibile differenziarlo dal placebo che avrà lo stesso aspetto del farmaco. Il confezionamento verrà eseguito dalla farmacia.

Conservazione e stabilità del prodotto

Il farmaco verrà conservato a temperatura ambiente in farmacia.

Interruzione dell'intervento di studio

Se si notano effetti avversi durante il ricovero del paziente, un neurologo valuterà il paziente e deciderà se continuare o interrompere l'intervento. Un modulo sarà compilato da quel medico e riferito al Dr. Siddiqui che è il PI per questo studio. Dopo la dimissione, ai pazienti verrà fornita una linea di emergenza 24 ore su 24 e l'e-mail di un coordinatore infermieristico designato. L'infermiera pianificherà una visita alla clinica o al pronto soccorso. Per i dettagli sulla valutazione degli eventi avversi e sul piano di monitoraggio della sicurezza, consultare la sezione "Categorizzazione degli eventi avversi e monitoraggio della sicurezza".

Interruzione/ritiro del partecipante dallo studio I partecipanti sono liberi di ritirarsi dalla partecipazione allo studio in qualsiasi momento su richiesta. Uno sperimentatore può interrompere o ritirare un partecipante dallo studio per il seguente motivo;

1. Gravidanza
2. Se il neurologo rileva eventi avversi clinici, anomalie di laboratorio o altre condizioni o situazioni mediche tali che la continua partecipazione allo studio non sarebbe nel migliore interesse del partecipante.
3. Se il partecipante soddisfa un criterio di esclusione (di recente sviluppo o non riconosciuto in precedenza) che preclude l'ulteriore partecipazione allo studio.
4. Partecipante impossibilitato a ricevere l'intervento per più di 72 ore. Il motivo dell'interruzione o del ritiro del partecipante dallo studio sarà registrato sul Case Report Form (CRF). I soggetti che firmano il modulo di consenso informato e sono randomizzati ma non ricevono l'intervento dello studio possono essere sostituiti. I soggetti che firmano il modulo di consenso informato, sono randomizzati e ricevono l'intervento dello studio, e successivamente si ritirano, o vengono ritirati o interrotti dallo studio, non saranno sostituiti.

Perso per il follow-up

Un partecipante sarà considerato perso al follow-up se non torna per la visita programmata di tre mesi a partire dalla data di inizio della terapia e non è in grado di essere contattato dal personale del sito di studio.

Le seguenti azioni verranno intraprese se un partecipante non riesce a tornare alla clinica per una visita di studio richiesta:

• Il sito tenterà di contattare il partecipante e riprogrammare la visita persa entro una settimana dall'appuntamento mancato e consiglierà il partecipante sull'importanza di mantenere il programma di visita assegnato e accertare se il partecipante desidera e/o deve continuare nello studio.
• Prima che un partecipante venga considerato perso al follow-up, lo sperimentatore o il designato farà ogni sforzo per riprendere il contatto con il partecipante (verranno inviate 3 telefonate e una lettera certificata all'ultimo indirizzo postale noto del partecipante). Questi tentativi di contatto saranno documentati nella cartella clinica o nel file dello studio del partecipante.
• Se il partecipante continua ad essere irraggiungibile, sarà considerato ritirato dallo studio con un motivo principale di perdita al follow-up.

Follow-up e valutazione dei risultati clinici Verrà registrato un esame NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) di 24 ore. L'imaging RM verrà eseguito come parte delle cure di routine. Le successive visite di follow-up saranno programmate a 7-10 giorni dopo la dimissione, 30 giorni e 90 giorni e includeranno la scala Rankin modificata (mRS) che valuta la disabilità globale, l'indice Barthel che valuta le attività strumentali della vita quotidiana, l'esame NIHSS che valuta deficit neurologico. Il neurologo curante che sarà cieco al gruppo di trattamento valuterà i pazienti al follow-up.

Esito primario L'endpoint primario dello studio è il grado di disabilità o dipendenza a 90 giorni valutato dal turno mRS. Una misura globale della disabilità, la mRS comprende sette gradi che vanno da 0 (nessun sintomo) a 6 (morte). La mRS sarà valutata in modo formalmente reso operativo mediante l'uso del Rankin Focused Assessment - Ambulation (RFA-A). La mRS di 90 giorni sarà valutata dal personale dello studio certificato nel punteggio della mRS utilizzando RFA-A e sarà all'oscuro dell'assegnazione del trattamento.

Esiti secondari

Gli endpoint secondari dello studio sono: 1) punteggio NIHSS a 24 ore; 2) mRS alla dimissione ea 90 giorni; 3) Indice di Barthel a 7,30 e 90 giorni; 4) volume dell'infarto cerebrale misurato mediante TAC o risonanza magnetica entro 72 ore dalla procedura. Una risonanza magnetica di routine ottenuta entro 72 ore dall'intervento ea 90 giorni verrà utilizzata per calcolare il volume dell'infarto. La variazione della dimensione dell'infarto sarà anche confrontata con la dimensione dell'infarto prevista dall'imaging di perfusione TC pre-procedura. Gli endpoint di sicurezza dello studio sono: 1) tutti gli eventi avversi gravi; 2) emorragia intracranica sintomatica; 3) qualsiasi emorragia intracranica; 4) infarto del miocardio; 5) funzionalità epatica; 6) mortalità e 7) tasso di craniectomie decompressive in ciascun gruppo.

NIHSS è una scala di compromissione di 15 elementi, destinata a valutare l'esito neurologico e il grado di recupero per i pazienti con ictus. La scala valuta il livello di coscienza, i movimenti extraoculari, i campi visivi, la funzione dei muscoli facciali, la forza degli arti, la funzione sensoriale, la coordinazione (atassia), il linguaggio (afasia), il linguaggio (disartria) e l'emi-disattenzione (negligenza)10, 11. Il NIHSS è stato progettato per valutare le differenze negli interventi negli studi clinici, sebbene il suo utilizzo sia in aumento nella cura del paziente come strumento di valutazione iniziale e nella pianificazione della disposizione dell'assistenza post-acuta10.

Il BI è stato sviluppato nel 196512 e successivamente modificato da Granger e collaboratori13 come tecnica di punteggio che misura le prestazioni del paziente in 10 attività della vita quotidiana. La BI è considerata una scala di disabilità affidabile per i pazienti con ictus. Gli item possono essere suddivisi in un gruppo relativo alla cura di sé (alimentazione, pulizia, bagno, vestizione, cura dell'intestino e della vescica e uso della toilette) e un gruppo correlato alla mobilità (deambulazione, trasferimenti e salire le scale). Il punteggio massimo è 100 se vengono utilizzati incrementi di 5 punti, indicando che il paziente è completamente indipendente nel funzionamento fisico. Il punteggio più basso è 0, che rappresenta uno stato di allettamento totalmente dipendente.

Eventi avversi e monitoraggio della sicurezza Categorizzazione degli eventi avversi Un comitato degli eventi clinici convaliderà e classificherà gli eventi avversi. Questo comitato sarà composto da tre medici esperti. Le categorie di correlazione includeranno: (1) studio correlato alla malattia: evento chiaramente attribuibile allo stato patologico di base senza alcuna relazione temporale con il dispositivo, il trattamento o il farmaco; (2) correlato a malattia concomitante: evento attribuibile a malattia diversa dalla malattia in studio senza alcuna relazione temporale con il dispositivo, il trattamento o il farmaco; (3) IV tPA-correlato: evento chiaramente attribuibile alla somministrazione di tPA IV senza alcuna relazione temporale con il dispositivo o il trattamento; (4) relativo alla procedura: l'evento ha una forte relazione temporale con la procedura o il trattamento dell'impianto del dispositivo o qualsiasi manipolazione dell'utente; (5) Correlati alla minociclina: l'evento ha una forte relazione temporale con la minociclina e l'eziologia alternativa è meno probabile; (6) altro; e (7) sconosciuto.

La sicurezza del paziente è di fondamentale importanza in questo studio e sono in atto ampie serie di procedure per il monitoraggio degli eventi avversi nello studio. Queste procedure sono le seguenti:

1. Comitato per il monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB). Un Data Safety Monitoring Board (DSMB) si riunirà ogni 3 mesi per esaminare i progressi di questo studio (ad es. iscrizione, prestazioni) e i dati sulla sicurezza. Prima dell'inizio dello studio, il DSMB (in consultazione con gli statistici dello studio e il ricercatore principale) deciderà sulla necessità di un'analisi ad interim e, in tal caso, sui tempi di tale analisi. Utilizzando le linee guida stabilite dal comitato e dai ricercatori prima dell'inizio dello studio, il DSMB può raccomandare l'interruzione dello studio se uno qualsiasi degli endpoint supera le soglie di sicurezza prestabilite. Inoltre, il DSMB può raccomandare modifiche al protocollo se viene identificato un problema di sicurezza reversibile. Dopo ogni incontro, il presidente del DSMB preparerà una lettera al ricercatore principale dello studio, Dr. Adnan Siddiqui, che descriverà la revisione della sicurezza che ha avuto luogo durante l'incontro e che indica se esistono problemi di sicurezza.
2. Monitoraggio della sicurezza medica: abbiamo anche nominato un monitoraggio della sicurezza per lo studio che esaminerà tutti gli eventi avversi nello studio man mano che si verificano e si consulterà con il DSMB, se necessario. Prima dell'inizio dello studio, il DSMB, dopo aver consultato il ricercatore principale dello studio e lo statistico principale, stabilirà un piano su come il monitor segnalerà i problemi di sicurezza che sorgono durante lo studio.
3. Ricercatore principale: il Dr. Siddiqui sarà informato della valutazione trimestrale del DSMB delle prestazioni e della sicurezza dello studio e di qualsiasi altro problema di sicurezza rilevato dal Medical Safety Monitor. Inoltre, il dottor Siddiqui monitorerà eventuali complicazioni, eventuali violazioni del protocollo, conformità ai farmaci e gestione dei fattori di rischio presso i siti partecipanti. Se vengono identificati problemi in queste aree, il Dr. Siddiqui contatterà i medici interessati per correggere il problema.
4. Coordinatore del progetto: ogni mese, il coordinatore del progetto compilerà una copia dei moduli degli eventi avversi da esaminare per eventi diversi dagli endpoint primari e secondari. Lo scopo di questa revisione è garantire che questi eventi siano registrati e segnalati e cercare eventuali indicazioni che eventi più gravi potrebbero non essere stati segnalati.

Rischi correlati ai farmaci La minociclina è associata a una serie di reazioni avverse per le quali i pazienti devono essere attentamente monitorati. Il nostro piano per monitorare i pazienti in base a ciascuna reazione avversa descritta nell'etichetta del farmaco è elencato di seguito.

Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Sintomi (DRESS): durante il reclutamento i pazienti saranno sottoposti a screening per eventuali reazioni allergiche sotto l'uso di farmaci della classe delle tetracicline in passato, sia mediante colloquio diretto con il paziente in caso di stato mentale adeguato o colloquio con la famiglia . Se si verifica una reazione allergica durante il ricovero, il farmaco verrà interrotto immediatamente. I pazienti saranno inoltre monitorati con emocromo completo ogni 48 ore per valutare l'eosinofilia. Se i pazienti vengono dimessi a casa prima di 21 giorni e continuano a ricevere il farmaco, verranno fornite istruzioni per contattare immediatamente l'assistenza medica in caso di eruzioni cutanee, difficoltà respiratorie, prurito, edema o qualsiasi altro sintomo indicativo di una reazione allergica.

Disfunzione renale: i pazienti saranno sottoposti a screening prima dell'arruolamento per escludere quelli con significativa compromissione della funzionalità renale. In coloro che sono arruolati, la valutazione di laboratorio dei livelli di azotemia e creatinina verrà eseguita ogni 48 ore durante il ricovero per garantire che la funzionalità renale sia al di sotto del range normale durante il periodo di trattamento.

Fotosensibilità: i pazienti saranno orientati ad evitare l'esposizione al sole durante l'assunzione di minociclina.

Effetti collaterali del sistema nervoso centrale (stordimento, vertigini, vertigini o sintomi): come parte dello standard di cura, i pazienti sottoposti a trombectomia endovascolare presso il nostro istituto sono costantemente monitorati da un team che comprende infermieri, professionisti dell'assistenza avanzata e medici. La valutazione neurologica viene eseguita due volte al giorno durante i turni per rilevare qualsiasi deterioramento clinico in questi pazienti.

Epatotossicità: i pazienti saranno sottoposti a screening prima dell'arruolamento per escludere quelli con significativa compromissione della funzionalità epatica e compromissione strutturale. La valutazione di laboratorio degli enzimi epatici (AST e ALT) e della bilirubina sarà monitorata ogni 72 ore durante il ricovero.

A 7-10 giorni di visita verranno eseguiti anche gli esami di laboratorio di cui sopra. Protezione dei dati del paziente Il materiale di ricerca includerà i dati clinici di base del paziente (ad esempio, la storia del paziente e i reperti fisici, i farmaci) e i risultati di test di laboratorio come TC cerebrale o RM, angiografia TC, elettrocardiogramma e esami del sangue eseguiti per determinare la causa dell'ictus del paziente. Test eseguiti durante il follow-up come parte delle cure di routine come profilo lipidico, emoglobina A1C (se il paziente è diabetico), TC cerebrale o RM (se si sospetta un ictus) ed elettrocardiogramma (se si sospetta un IM) ed eventi che si verificano come parte del follow-up nello studio saranno registrati. Verranno raccolti i risultati della risonanza magnetica a 24-48 ore e CTP-CTA acquisiti nell'ambito del protocollo di studio. I dati del paziente saranno registrati su moduli di dati e saranno archiviati in un database protetto. Le informazioni raccolte durante lo studio che possono essere identificate con un singolo paziente rimarranno riservate e saranno divulgate solo con il permesso del paziente. Sarà prestata particolare attenzione affinché l'identificazione del paziente non venga divulgata inavvertitamente nelle pubblicazioni risultanti da questo studio (ad esempio, i nomi sulle scansioni TC o MRI pubblicate saranno coperti).

Calcolo della dimensione del campione Abbiamo basato il nostro calcolo sullo studio clinico condotto da Kohler et al4. Per raggiungere l'80% di potenza con un livello di significatività del 5% nel test Chi-quadrato, sono necessari 62 soggetti per ciascun gruppo per rilevare una differenza proporzionale del 20% di % mRS ≤ 2 tra due gruppi. Prevedendo una perdita di follow-up del 10%, abbiamo raggiunto una dimensione finale del campione di 67 per ciascun gruppo.

Analisi statistiche Verrà eseguita un'analisi descrittiva. Le variabili continue con distribuzione normale saranno presentate come media e deviazione standard, mentre le mediane e l'intervallo verranno utilizzati per i dati distorti. Useremo la percentuale e le proporzioni per presentare i dati categorici. I due gruppi saranno confrontati per le caratteristiche cliniche di base tra cui età, sesso, comorbidità, insorgenza di ictus al ritardo dell'intervento, punteggio NIH alla presentazione e mRS pre morbosa. Confronteremo anche i punteggi TICI per la rivascolarizzazione in ciascun gruppo. Il test T indipendente verrà utilizzato per confrontare la variabile continua mentre il chi quadrato verrà utilizzato per confrontare i dati categorici. Tutti i risultati secondari e di sicurezza saranno anche confrontati tra i gruppi.

Verrà condotto il test Cochran-Mantel-Haenszel per lo spostamento dei punteggi Rankin. mRS sarà dicotomizzato in ≤ 2 e > 2 per stimare la proporzione di pazienti senza disabilità in ciascun gruppo. L'odds ratio con intervallo di confidenza al 95% sarà calcolato per un mRS ≤ 2 per i pazienti trattati con minociclina. Un errore alfa superiore a 0,05 sarà considerato significativo.