Minocyclin-effektivitet til at forbedre neurologiske resultater hos patienter, der gennemgår endovaskulær revaskularisering for akut iskæmisk slagtilfælde

Overordnet design og begrundelse for undersøgelsesdesignet Undersøgelsen vil være et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet placebo, klinisk pilotforsøg med et enkelt center. Patienter med akut iskæmisk slagtilfælde på grund af stor karokklusion, der gennemgår endovaskulær trombektomi, vil blive inkluderet (se venligst afsnit II - Protokoller, for detaljerede kriterier for inklusion og udelukkelse). Behandlingsgruppen vil modtage 200 mg intravenøst/oralt minocyclinhydrochlorid ud over endovaskulær trombektomi i i alt 21 dage. Kontrolgruppen vil modtage standard medicinsk og endovaskulær behandling sammen med en lignende placebo. Patienterne vil blive randomiseret til behandlings- eller kontrolgruppen af ​​apoteket, hvilket eliminerer selektionsbias. Patienten og evaluatoren vil være blinde over for tildelingen af ​​patienter, hvilket yderligere minimerer bias. Gennem randomisering forventer vi at opnå to grupper, der er sammenlignelige i deres baseline kliniske karakteristika.

Begrundelse for dosis Forsøget udført af Fagan et al. viste, at minocyclin er sikkert hos patienter med akut iskæmisk slagtilfælde ved doser så høje som 10 mg/kg dagligt over 72 timer. De rapporterede dog, at en dosisbegrænsende toksicitet blev observeret ved den dosis 2. En undersøgelse af Gordon et al. på patienter med amyotrofisk lateral sklerose (ALS) viste, at minocyclin blev tolereret godt, når dosis var mindst 300 mg dagligt. Forhøjelser af nitrogen og leverenzymer blev dog noteret over 6 måneders behandlingsperiode 6. På den anden side, når 200-400 mg IV minocyclin blev brugt til behandling af infektionssygdomme, rapporterede 18 % af patienterne mindst nogle bivirkninger, hvoraf halvdelen var gastrointestinale7.

I betragtning af ovenstående undersøgelser vil vi administrere minocyclin i en dosis på 200 mg dagligt i 21 dage. Denne dosis er lavere end den minimale sikre dosis rapporteret af Fagan et al2 og går ikke over den dosis, der blev brugt til ALS eller infektionssygdomme, der resulterede i nogle negative virkninger. Dosis er blevet brugt i tidligere kliniske forsøg med slagtilfælde og har vist sig at være sikker og effektiv. Farmakokinetiske undersøgelser har vist, at minocyclin har en halv linje, der nærmer sig 24 timer, hvilket tillader dosering én gang dagligt 2. I modsætning til tidligere forsøg, som administrerede minocyclin i 5 dage, er vores varighed forlænget, dvs. 21 dage. Dette skyldes det faktum, at mikroglia er et af hovedmålene for minocyclin8, 9. Microglia forbliver aktive i flere dage til uger efter en akut iskæmisk episode9. Derfor kan det være klogt at fortsætte med lægemidlet i denne periode.

Slut på undersøgelse Definition En deltager vil blive anset for at have gennemført undersøgelsen, hvis han eller hun har gennemført alle faser af undersøgelsens sidste kliniske opfølgning op til tre måneder. Forsøget afsluttes, efter at den sidste deltager har gennemført en 90 dages opfølgning.

II - Protokollstrategier for rekruttering og fastholdelse

Patienter vil blive screenet efter fremlæggelse på skadestuen med symptomer på akut slagtilfælde. Alle patienter, der anses for at have akutte iskæmiske slagtilfælde, gennemgår en rutinemæssig ikke-kontrasteret hoved-CT med en efterfølgende CT-perfusion og CT-angiogram. En neuroradiolog, en apopleksineurolog og en neuroendovaskulær stipendiat (med en baggrundsuddannelse i neurokirurgi, neurologi eller radiologi) evaluerer disse tre scanninger med det samme. Baseret på denne øjeblikkelige screening triageres patienterne til passende behandling, dvs. intravenøs trombolyse og/eller intraarteriel endovaskulær intervention baseret på CT-angiografi og CT-perfusionsbilleddannelse, der viser reddeligt hjernevæv.

Vi vil udelukke alle patienter med intrakraniel blødning. Patienter, der opfylder berettigelseskriterierne for at gennemgå endovaskulær revaskulariseringsterapi, vil blive præsenteret for muligheden for at tilmelde sig undersøgelsen. Et IRB-godkendt informeret samtykke vil blive indhentet fra enten patienten, hvis han/hun kan give samtykke, eller fra et nærmeste familiemedlem eller sundhedsplejerske. Patienten vil derefter blive randomiseret til intervention eller placebo på 1:1 måde. Randomiseringen vil blive udført af apoteket ved hjælp af interaktivt webresponssystem. Apoteket vil vedligeholde kodningen for patienten og indgrebet.

Studiepopulation For at være berettiget til inklusion i forsøget skal patienter opfylde følgende kriterier;

1. afgivelse af samtykke, enten af ​​egen eller autoriseret repræsentant, vilje og evne til at deltage i undersøgelsesprocedurer
2. Akut indsættende fokal neurologisk underskud i overensstemmelse med akut iskæmisk slagtilfælde eller computertomografisk scanning i overensstemmelse med akut cerebral iskæmi
3. Alder mere end 18 år
4. Præmorbid Rankin-score ≤ 3
5. Behandling med intraarterielle endovaskulære revaskulariseringsmetoder.
6. Patienterne skal have den første dosis minocyclin så hurtigt som muligt, senest 24 timer efter den endovaskulære slagtilfælde.

Alle personer, der opfylder nogen af ​​eksklusionskriterierne ved baseline, vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelse:

1. Allergi/intolerance over for tetracyklin antibiotika
2. Gravide kvinder - positiv graviditetstest ved indlæggelse eller kendt for at være gravid
3. ALT eller AST > 3 gange den øvre normalgrænse
4. Serumkreatinin > 2 mg/dL
5. Patienten deltager i et andet klinisk forsøg på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af undersøgelsen, hvilket kan forvirre behandlingen eller resultaterne af denne undersøgelse; og/eller
6. Har en alvorlig helbredstilstand, der potentielt kan resultere i døden inden for 6 måneder.

Administration af undersøgelsesintervention Minocyclin eller placebo vil blive administreret til patienterne inden for to timer før eller efter den endovaskulære procedure og fortsættes i 21 dage. Endovaskulær revaskulariseringsprocedure vil blive udført som planlagt.

Dosering og administration

Patienter randomiseret til minocyclin vil modtage 200 mg administreret én gang dagligt i 21 dage. Den første dosis vil blive indgivet på skadestuen eller angiografisuiten før endovaskulær intervention eller inden for de første to timer efter endovaskulær slagtilfælde. Hvis patienten anses for at være i stand til at sluge i henhold til den rutinemæssige synketest, vil undersøgelseslægemidlet blive indgivet oralt som intakte kapsler. Hvis patienten anses for at have nogen risiko for aspiration eller ikke er i stand til at synke baseret på synkevurdering, kan undersøgelseslægemidlet påbegyndes intravenøst ​​og senere skiftes til oral eller via sonde, efterhånden som det bliver tilgængeligt.

Erhvervelse og ansvarlighed

Minocycline vil blive opkøbt fra Kaleida Health Pharmacy. Minocyclin og placebo vil blive tilberedt og distribueret af det apotek, der er ansvarligt for at levere medicin til patienterne i akutmodtagelsen og/eller angiografisuiten. Apoteket er ansvarlig for at vurdere udløbsdatoen for lægemidlet.

Formulering, udseende, emballering og mærkning

Minocyclin 200 mg vil blive blandet med normalt saltvand og givet ved IV-administration eller leveret som kapsler, som patienten kan sluge. Placeboen vil blive pakket i en look-alike indpakning. Placeboen vil have samme farve og lugt. Det vil ikke være muligt at skelne det fra placebo, som vil have samme udseende som lægemidlet. Pakningen vil blive udført af apoteket.

Produktopbevaring og stabilitet

Lægemidlet vil blive opbevaret ved stuetemperatur på apoteket.

Afbrydelse af undersøgelsesintervention

Hvis der bemærkes uønskede virkninger, mens patienten er indlagt, vil en neurolog vurdere patienten og beslutte om fortsættelse eller afbrydelse af interventionen. En formular vil blive udfyldt af den pågældende læge og rapporteret til Dr. Siddiqui, som er PI for dette forsøg. Efter udskrivelsen vil patienterne få en 24-timers akuttelefon og e-mail fra en udpeget sygeplejerskekoordinator. Sygeplejersken planlægger et besøg på klinikken eller skadestuen. For detaljer om vurdering af uønskede hændelser og sikkerhedsovervågningsplan, se venligst afsnittet "Udønskede hændelsers kategorisering og sikkerhedsovervågning".

Deltagerafbrydelse/tilbagetrækning fra undersøgelsen Deltagerne kan til enhver tid trække sig fra deltagelse i undersøgelsen efter anmodning. En investigator kan afbryde eller trække en deltager ud af undersøgelsen af ​​følgende årsag;

1. Graviditet
2. Hvis neurologen finder en klinisk uønsket hændelse, opstår laboratorieabnormiteter eller en anden medicinsk tilstand eller situation, således at fortsat deltagelse i undersøgelsen ikke ville være i deltagerens bedste interesse.
3. Hvis deltageren opfylder et eksklusionskriterium (enten nyudviklet eller ikke tidligere anerkendt), der udelukker yderligere studiedeltagelse.
4. Deltager ude af stand til at modtage interventionen i mere end 72 timer. Årsagen til, at deltageren stopper eller trækker sig fra undersøgelsen, vil blive registreret på Case Report Form (CRF). Forsøgspersoner, der underskriver den informerede samtykkeformular og er randomiseret, men ikke modtager undersøgelsesinterventionen, kan blive erstattet. Forsøgspersoner, der underskriver den informerede samtykkeformular, og er randomiseret og modtager undersøgelsesinterventionen, og efterfølgende trækker sig, eller trækkes tilbage eller afbrydes fra undersøgelsen, vil ikke blive erstattet.

Tabte at følge op

En deltager vil blive betragtet som tabt til opfølgning, hvis han eller hun undlader at vende tilbage til et planlagt tre måneders besøg fra datoen for påbegyndelse af behandlingen og ikke er i stand til at blive kontaktet af personalet på undersøgelsesstedet.

Følgende handlinger vil blive taget, hvis en deltager undlader at vende tilbage til klinikken for et påkrævet studiebesøg:

• Webstedet vil forsøge at kontakte deltageren og omplanlægge det ubesvarede besøg inden for en uge efter den manglende aftale og rådgive deltageren om vigtigheden af ​​at opretholde den tildelte besøgsplan og konstatere, om deltageren ønsker og/eller bør fortsætte i undersøgelsen.
• Inden en deltager anses for tabt til opfølgning, vil efterforskeren eller den udpegede bestræbe sig på at genvinde kontakten med deltageren (3 telefonopkald og et bekræftet brev til deltagerens sidst kendte postadresse vil blive afsendt). Disse kontaktforsøg vil blive dokumenteret i deltagerens journal eller undersøgelsesmappe.
• Hvis deltageren fortsat er utilgængelig, vil han eller hun blive anset for at have trukket sig fra undersøgelsen med en primær årsag til mistet til opfølgning.

Opfølgning og vurdering af kliniske resultater En 24-timers National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) undersøgelse vil blive registreret. MR-billeddannelse vil blive udført som en del af rutinemæssig behandling. Efterfølgende opfølgningsbesøg vil blive planlagt 7-10 dage efter udskrivelsen, 30 dage og 90 dage og omfatter den modificerede Rankin-skala (mRS), der vurderer globalt handicap, Barthel-indekset, der vurderer instrumentelle aktiviteter i dagligdagen, og NIHSS-eksamenen vurderer neurologisk underskud. Den behandlende neurolog, som vil være blind for behandlingsgruppen, vil vurdere patienterne ved opfølgning.

Primært resultat Studiets primære endepunkt er graden af ​​invaliditet eller afhængighed ved 90 dage som vurderet ved mRS-skiftet. Et globalt mål for handicap, mRS består af syv grader, der spænder fra 0 (ingen symptomer) til 6 (død). mRS vil blive vurderet på en formelt operationaliseret måde ved brug af Rankin Focused Assessment - Ambulation (RFA-A). 90-dages mRS vil blive vurderet af undersøgelsespersonale, der er certificeret i scoringen af ​​mRS ved hjælp af RFA-A og vil blive blindet for behandlingstildeling.

Sekundære resultater

Undersøgelsens sekundære slutpunkter er: 1) NIHSS-score ved 24 timer; 2) mRS ved udskrivning og 90 dage; 3) Barthel-indeks på 7, 30 og 90 dage; 4) volumen af ​​hjerneinfarkt målt ved en CT- eller MR-scanning inden for 72 timer efter proceduren. En rutine-MRI opnået inden for 72 timer efter intervention og efter 90 dage vil blive brugt til at beregne infarktvolumenet. Ændringen i størrelsen af ​​infarkt vil også blive sammenlignet med infarktstørrelsen forudsagt af præ-proceduren CT perfusionsbilleddannelse. Undersøgelsens sikkerhedsendepunkter er: 1) alle alvorlige bivirkninger; 2) symptomatisk intrakraniel blødning; 3) enhver intrakraniel blødning; 4) myokardieinfarkt; 5) leverfunktion; 6) dødelighed og 7) rate af dekompressive kraniektomier i hver gruppe.

NIHSS er en 15-elements svækkelsesskala, beregnet til at evaluere neurologiske resultater og helbredelsesgrad for patienter med slagtilfælde. Skalaen vurderer bevidsthedsniveau, ekstraokulære bevægelser, synsfelter, ansigtsmuskelfunktion, ekstremitetsstyrke, sensorisk funktion, koordination (ataksi), sprog (afasi), tale (dysartri) og hemi-uopmærksomhed (forsømmelse)10, 11. NIHSS blev designet til at vurdere forskelle i interventioner i kliniske forsøg, selvom brugen af ​​det er stigende i patientbehandlingen som et indledende vurderingsværktøj og i planlægningen af ​​postakut plejedisposition10.

BI blev udviklet i 196512 og senere modificeret af Granger og kolleger13 som en scoringsteknik, der måler patientens præstation i 10 daglige aktiviteter. BI betragtes som en pålidelig handicapskala for apopleksipatienter. Emnerne kan opdeles i en gruppe, der er relateret til egenomsorg (fodring, pleje, badning, påklædning, tarm- og blærepleje og toiletbrug) og en gruppe relateret til mobilitet (ambulation, forflytninger og trappegang). Den maksimale score er 100, hvis der anvendes 5-punkts trin, hvilket indikerer, at patienten er fuldstændig uafhængig i fysisk funktion. Den laveste score er 0, hvilket repræsenterer en fuldstændig afhængig sengeliggende tilstand.

Uønskede hændelser og sikkerhedsovervågning Kategorisering af uønskede hændelser Et udvalg for kliniske hændelser vil validere og kategorisere bivirkningerne. Dette udvalg vil bestå af tre sagkyndige læger. Relationskategorier vil omfatte: (1) undersøgelse af sygdomsrelateret: hændelse, der klart kan tilskrives underliggende sygdomstilstand uden nogen tidsmæssig sammenhæng med enheden, behandlingen eller medicinen; (2) samtidig sygdomsrelateret: hændelse, der kan henføres til anden sygdom end undersøgelsessygdommen uden tidsmæssig sammenhæng med udstyret, behandlingen eller medicinen; (3) IV tPA-relateret: hændelse, der klart kan henføres til IV tPA-medicin uden nogen tidsmæssig sammenhæng med enheden eller behandlingen; (4) procedurerelateret: hændelse har et stærkt tidsmæssigt forhold til proceduren eller behandlingen af ​​implantationen af ​​enheden eller enhver brugerhåndtering; (5) Minocyclin-relateret: hændelse har en stærk tidsmæssig sammenhæng med minocyclin, og alternativ ætiologi er mindre sandsynlig; (6) andet; og (7) ukendt.

Patientsikkerhed er af altafgørende betydning i dette forsøg, og omfattende sæt procedurer er på plads til overvågning af uønskede hændelser i forsøget. Disse procedurer er som følger:

1. Data Safety Monitoring Board (DSMB). Et Data Safety Monitoring Board (DSMB) mødes hver 3. måned for at gennemgå denne undersøgelses fremskridt (f.eks. tilmelding, ydeevne) og data om sikkerheden. Inden undersøgelsen påbegyndes, vil DSMB (i samråd med undersøgelsens statistikere og hovedforsker) tage stilling til nødvendigheden af ​​en foreløbig analyse, og i givet fald tidspunktet for denne analyse. Ved at bruge retningslinjer fastsat af komiteen og efterforskerne før undersøgelsen begynder, kan DSMB anbefale afslutning af undersøgelsen, hvis nogen af ​​endepunkterne overstiger forudfastsatte sikkerhedstærskler. Derudover kan DSMB anbefale ændringer af protokollen, hvis der identificeres et reversibelt sikkerhedsproblem. Efter hvert møde vil DSMB-formanden udarbejde et brev til undersøgelsens hovedinvestigator, Dr. Adnan Siddiqui, som vil beskrive den sikkerhedsgennemgang, der fandt sted på mødet, og som angiver, om der er nogen sikkerhedsproblemer.
2. Medicinsk sikkerhedsmonitor: Vi har også udpeget en sikkerhedsmonitor til undersøgelsen, som vil gennemgå alle uønskede hændelser i undersøgelsen, efterhånden som de opstår, og rådføre sig med DSMB, hvis det er nødvendigt. Inden undersøgelsen påbegyndes, vil DSMB efter samråd med undersøgelsens hovedefterforsker og hovedstatistiker etablere en plan for, hvordan monitoren vil rapportere sikkerhedsproblemer, der opstår under forsøget.
3. Principal investigator: Dr. Siddiqui vil blive informeret om DSMB's kvartalsvise vurdering af undersøgelsens ydeevne og sikkerhed og alle andre sikkerhedsproblemer opdaget af Medical Safety Monitor. Derudover vil Dr. Siddiqui overvåge eventuelle komplikationer, eventuelle protokolovertrædelser, overholdelse af medicin og risikofaktorhåndtering på de deltagende steder. Hvis der identificeres problemer i disse områder, vil Dr. Siddiqui kontakte de berørte læger for at rette op på problemet.
4. Projektkoordinator: Hver måned vil projektkoordinatoren udarbejde en kopi af formularerne til uønskede hændelser for at gennemgå andre hændelser end primære og sekundære endepunkter. Formålet med denne gennemgang er at sikre, at disse hændelser registreres og rapporteres og at se efter eventuelle indikationer på, at mere alvorlige hændelser muligvis ikke er blevet rapporteret.

Lægemiddelrelaterede risici Minocyclin er forbundet med en række bivirkninger, som patienter bør overvåges nøje. Vores plan for at overvåge patienter i henhold til hver bivirkning beskrevet i lægemiddeletiketten er anført nedenfor.

Lægemiddeludslæt med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS): under rekruttering vil patienter blive screenet for eventuelle allergiske reaktioner under brug af tetracyklin-lægemidler i fortiden, enten ved direkte interview med patienten i tilfælde af tilstrækkelig mental status eller interview med familien . Hvis der opstår en allergisk reaktion under hospitalsindlæggelse, vil lægemidlet straks seponeres. Patienterne vil også blive overvåget med fuldstændig blodtælling hver 48. time for at vurdere for eosinofili. Hvis patienter udskrives hjem inden 21 dage og fortsætter med at modtage lægemidlet, vil der blive givet instruktioner om straks at kontakte lægehjælp i tilfælde af udslæt, åndedrætsbesvær, kløe, ødem eller andre symptomer, der tyder på en allergisk reaktion.

Nyreinsufficiens: Patienter vil blive screenet før rekruttering for at udelukke dem med signifikant nedsat nyrefunktion. Hos dem, der er indskrevet, vil laboratorievurdering af BUN- og kreatininniveauer blive udført hver 48. time under indlæggelse for at sikre, at nyrefunktionen er under det normale interval i behandlingsperioden.

Lysfølsomhed: patienter vil være orienteret for at undgå udsættelse for sol, mens de tager minocyclin.

Bivirkninger fra centralnervesystemet (himmelhed, svimmelhed, svimmelhed eller symptomer): Som en del af standardbehandlingen bliver patienter, der gennemgår endovaskulær trombektomi på vores institution, konstant overvåget af et team, der omfatter sygeplejersker, avancerede behandlere og læger. Neurologisk vurdering udføres to gange dagligt under runder for at opdage enhver klinisk forværring hos disse patienter.

Hepatotoksicitet: patienter vil blive screenet før rekruttering for at udelukke dem med signifikant nedsat leverfunktion og strukturelt kompromitteret. Laboratorievurdering af leverenzymer (AST og ALAT) og bilirubin vil blive overvåget hver 72. time under indlæggelse.

Laboratorietest nævnt ovenfor vil også blive udført ved 7-10 dages besøg. Beskyttelse af patientdata Forskningsmateriale vil omfatte patientens baseline kliniske data (dvs. patientens historie og fysiske fund, medicin) og resultaterne af laboratorieundersøgelser såsom hjerne-CT- eller MR-billeddannelse, CT-angiografi, elektrokardiogram og blodprøver udført for at bestemme årsagen til patientens slagtilfælde. Tests udført under opfølgning som en del af rutinepleje såsom lipidprofil, hæmoglobin A1C (hvis patienten er diabetiker), hjerne-CT eller MR-billeddannelse (hvis der er mistanke om et slagtilfælde) og elektrokardiogram (hvis der er mistanke om en MI) og hændelser der opstår som en del af opfølgningen i undersøgelsen vil blive registreret. Resultaterne af 24-48-timers MRI og CTP-CTA erhvervet som en del af undersøgelsesprotokollen vil blive indsamlet. Patientdata vil blive registreret på dataskemaer, og de vil blive opbevaret i en sikret database. Oplysninger indsamlet under forsøget, som kan identificeres med en individuel patient, forbliver fortrolige og videregives kun med patientens tilladelse. Der vil blive udvist særlig omhu, så patientidentifikation ikke vil blive afsløret utilsigtet i publikationer, der er resultatet af dette forsøg (f.eks. vil navne på offentliggjorte CT- eller MR-scanninger være dækket).

Beregning af prøvestørrelse Vi baserede vores beregning på det kliniske forsøg udført af Kohler et al4. For at opnå 80 % kraft ved 5 % signifikansniveau i Chi-square-testen kræves der 62 forsøgspersoner for hver gruppe for at detektere en 20 % proportionsforskel på % mRS ≤ 2 mellem to grupper. I forventning om et tab af opfølgning på 10 % nåede vi en endelig stikprøvestørrelse på 67 pr. gruppe.

Statistiske analyser Der udføres en beskrivende analyse. Kontinuerlige variable med normalfordeling vil blive præsenteret som gennemsnit og standardafvigelse, mens medianer og interval vil blive brugt til skæve data. Vi vil bruge procent og proportioner til at præsentere kategoriske data. De to grupper vil blive sammenlignet for baseline kliniske karakteristika, herunder alder, køn, komorbiditeter, indtræden af ​​slagtilfælde til interventionsforsinkelse, NIH-score ved præsentation og præmorbid mRS. Vi vil også sammenligne TICI-score for revaskularisering i hver gruppe. Uafhængig T-test vil blive brugt til at sammenligne kontinuerlig variabel, mens chi square vil blive brugt til at sammenligne kategoriske data. Alle de sekundære og sikkerhedsmæssige resultater vil også blive sammenlignet mellem grupperne.

Cochran-Mantel-Haenszel-testen vil blive udført for skiftet i Rankin-score. mRS opdeles i ≤ 2 og > 2 for at estimere andelen af ​​handicapfrie patienter i hver gruppe. Oddsforholdet med 95 % konfidensinterval vil blive beregnet for en mRS ≤ 2 for patienter på minocyclin. En alfa-fejl på mere end 0,05 vil blive betragtet som signifikant.