Účinnost minocyklinu při zlepšování neurologického výsledku u pacientů, kteří podstoupili endovaskulární revaskularizaci pro akutní ischemickou cévní mozkovou příhodu

Celkový design a zdůvodnění návrhu studie Studie bude prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená placeba, pilotní klinická studie s jedním centrem. Budou zahrnuti pacienti s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou v důsledku okluze velké cévy podstupující endovaskulární trombektomii (podrobná kritéria pro zařazení a vyloučení viz část II – Protokoly). Léčebná skupina bude dostávat 200 mg intravenózně/orálně hydrochloridu minocyklinu navíc k endovaskulární trombektomii po dobu celkem 21 dnů. Kontrolní skupině se dostane standardní lékařské a endovaskulární péče spolu s podobně vypadajícím placebem. Pacienti budou randomizováni do léčebné nebo kontrolní skupiny lékárnou, čímž se eliminuje zkreslení výběru. Pacient a hodnotitel budou slepí k přidělování pacientů, což dále minimalizuje zkreslení. Očekáváme, že randomizací dosáhneme dvou skupin, které jsou srovnatelné ve svých výchozích klinických charakteristikách.

Zdůvodnění dávky Studie provedená Faganem a kol. ukázala, že minocyklin je bezpečný u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou v dávkách až 10 mg/kg denně po dobu 72 hodin. Uvedli však jednu toxicitu omezující dávku, která byla pozorována při této dávce 2. Studie Gordona a kol. na pacientech s amyotrofickou laterální sklerózou (ALS) ukázala, že minocyklin byl dobře tolerován, když byla dávka alespoň 300 mg denně. Během 6měsíčního léčebného období však bylo zaznamenáno zvýšení dusíku a jaterních enzymů 6. Na druhou stranu, když bylo k léčbě infekčního onemocnění použito 200-400 mg minocyklinu IV, 18 % pacientů uvádělo alespoň nějaké nežádoucí účinky, z nichž polovina byla gastrointestinální povahy7.

S ohledem na výše uvedené studie budeme minocyklin podávat v dávce 200 mg denně po dobu 21 dnů. Tato dávka je nižší než minimální bezpečná dávka uváděná Faganem et al2 a nepřekračuje dávku používanou pro ALS nebo infekční onemocnění, která měla za následek některé nežádoucí účinky. Dávka byla použita v předchozích klinických studiích na mrtvici a ukázalo se, že je bezpečná a účinná. Farmakokinetické studie ukázaly, že minocyklin má poloviční linii blížící se 24 hodinám, což umožňuje dávkování jednou denně 2. Na rozdíl od předchozích studií, které podávaly minocyklin po dobu 5 dnů, naše doba trvání je prodloužena, tj. 21 dnů. Důvodem je skutečnost, že mikroglie jsou jedním z hlavních cílů pro minocyklin8, 9. Mikroglie zůstávají aktivní několik dní až týdnů po akutní ischemické epizodě9. Proto může být rozumné v užívání léku po tuto dobu pokračovat.

Definice konce studie Účastník bude považován za účastníka, který dokončil studii, pokud dokončil všechny fáze posledního klinického sledování studie po dobu až tří měsíců. Zkouška bude ukončena poté, co poslední účastník dokončí 90denní sledování.

II - Protokoly Strategie pro nábor a udržení

Pacienti budou vyšetřeni po příjezdu na pohotovost s příznaky akutní cévní mozkové příhody. Všichni pacienti, u nichž se předpokládá akutní ischemická cévní mozková příhoda, podstupují rutinní nekontrastní CT hlavy s následnou CT perfuzí a CT angiogramem. Neuroradiolog, neurolog mrtvice a neuroendovaskulární odborník (se základním vzděláním v neurochirurgii, neurologii nebo radiologii) tyto tři skeny okamžitě vyhodnotí. Na základě tohoto okamžitého screeningu jsou pacienti roztříděni na vhodnou léčbu, tj. intravenózní trombolýzu a/nebo intraarteriální endovaskulární intervenci na základě CT angiografie a CT perfuzního zobrazení prokazující záchranu mozkové tkáně.

Vyloučíme všechny pacienty s intrakraniálním krvácením. Pacienti, kteří splňují kritéria způsobilosti pro podstoupení endovaskulární revaskularizační terapie, budou mít možnost se do studie zapsat. Informovaný souhlas schválený IRB bude získán buď od pacienta, pokud může dát souhlas, nebo od nejbližšího člena rodiny nebo zmocněnce pro zdravotní péči. Pacient bude poté randomizován k intervenci nebo placebu v poměru 1:1. Randomizaci provede lékárna pomocí interaktivního webového odpovědního systému. Lékárna bude udržovat kódování pro pacienta a daný zákrok.

Populace studie Aby byli pacienti způsobilí pro zařazení do studie, musí splňovat následující kritéria;

1. poskytnutí souhlasu, ať už vlastním nebo pověřeným zástupcem, ochoty a schopnosti účastnit se studijních postupů
2. Akutní fokální neurologický deficit v souladu s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo počítačový tomografický snímek v souladu s akutní cerebrální ischemií
3. Věk více než 18 let
4. Premorbid Rankinovo skóre ≤ 3
5. Léčba metodami intraarteriální endovaskulární revaskularizace.
6. Pacientům by měla být podána první dávka minocyklinu co nejdříve, nejpozději do 24 hodin po intervenci endovaskulární cévní mozkové příhody

Všichni jedinci splňující některá z vylučovacích kritérií na začátku studie budou vyloučeni z účasti ve studii:

1. Alergie/nesnášenlivost tetracyklinových antibiotik
2. Těhotné ženy – pozitivní těhotenský test při přijetí nebo je známo, že jsou těhotné
3. ALT nebo AST > 3násobek horní hranice normálu
4. Sérový kreatinin > 2 mg/dl
5. Pacient se kdykoli během trvání studie účastní jiného klinického hodnocení, které by mohlo ovlivnit léčbu nebo výsledky tohoto vyšetření; a/nebo
6. Má vážný zdravotní stav, který může potenciálně skončit smrtí do 6 měsíců.

Podávání studijní intervence Minocyklin nebo placebo bude pacientům podáváno do dvou hodin před nebo po endovaskulárním výkonu a bude pokračovat po dobu 21 dnů. Endovaskulární revaskularizační výkon bude proveden podle plánu.

Dávkování a podávání

Pacienti randomizovaní k minocyklinu budou dostávat 200 mg podávaných jednou denně po dobu 21 dnů. První dávka bude podána na pohotovosti nebo na angiografickém pracovišti před endovaskulární intervencí nebo během prvních dvou hodin po endovaskulární cévní intervenci. Pokud je pacient považován za schopného polykat podle rutinního testu polykání, studované léčivo bude podáváno perorálně jako neporušené tobolky. Pokud je na základě vyhodnocení polykání považováno za pacienta ohroženého aspirací nebo že není schopen polykat, lze studovaný lék zahájit intravenózní cestou a později přejít na perorální podávání nebo pomocí sondy, jakmile bude k dispozici.

Akvizice a odpovědnost

Minocyklin bude získán od Kaleida Health Pharmacy. Minocyklin a placebo budou připravovány a distribuovány lékárnou odpovědnou za poskytování léků pacientům na pohotovosti a/nebo angiografickém oddělení. Za posouzení doby použitelnosti léku odpovídá lékárna.

Formulace, vzhled, balení a označování

Minocyklin 200 mg bude smíchán s normálním fyziologickým roztokem a podán intravenózně nebo poskytnut jako tobolky, které může pacient spolknout. Placebo bude zabaleno v podobném obalu. Placebo bude mít stejnou barvu a vůni. Nebude možné jej odlišit od placeba, které bude mít stejný vzhled jako lék. Balení provede lékárna.

Skladování a stabilita produktu

Lék bude uchováván při pokojové teplotě v lékárně.

Přerušení studijní intervence

Pokud je nežádoucí účinek zaznamenán při přijetí pacienta, neurolog pacienta posoudí a rozhodne o pokračování nebo přerušení intervence. Lékař vyplní formulář a oznámí jej Dr. Siddiquimu, který je PI pro tuto studii. Po propuštění bude pacientům poskytnuta 24hodinová tísňová linka a e-mail určeného koordinátora sestry. Sestra naplánuje návštěvu kliniky nebo pohotovosti. Podrobnosti o hodnocení nežádoucích příhod a plánu monitorování bezpečnosti naleznete v části „Kategorizace nežádoucích příhod a monitorování bezpečnosti“.

Ukončení účasti/odstoupení ze studie Účastníci mohou na požádání kdykoli odstoupit od účasti ve studii. Zkoušející může přerušit nebo odvolat účastníka ze studie z následujícího důvodu;

1. Těhotenství
2. Pokud neurolog zjistí jakoukoli klinickou nežádoucí příhodu, laboratorní abnormalitu nebo jiný zdravotní stav nebo situace nastane tak, že pokračování účasti ve studii by nebylo v nejlepším zájmu účastníka.
3. Pokud účastník splní vylučovací kritérium (buď nově vyvinuté nebo dříve neuznané), které vylučuje další účast na studiu.
4. Účastník nemůže přijmout intervenci déle než 72 hodin. Důvod přerušení nebo odstoupení účastníka ze studie bude zaznamenán na formuláři Case Report Form (CRF). Subjekty, které podepíší formulář informovaného souhlasu a jsou randomizovány, ale neobdrží studijní intervenci, mohou být nahrazeny. Subjekty, které podepíší formulář informovaného souhlasu a jsou randomizovány a obdrží studijní intervenci a následně odstoupí nebo jsou staženy nebo přerušeny ze studie, nebudou nahrazeny.

Ztraceno na sledování

Účastník bude považován za ztraceného pro sledování, pokud se nevrátí na plánovanou tříměsíční návštěvu počínaje datem zahájení terapie a nemůže být kontaktován personálem místa studie.

Pokud se účastník nevrátí na kliniku na požadovanou studijní návštěvu, budou přijata následující opatření:

• Stránka se pokusí kontaktovat účastníka a přeplánovat zmeškanou návštěvu do týdne od zmeškané schůzky a poradit účastníkovi, jak je důležité dodržet přidělený plán návštěv, a zjistit, zda si účastník přeje a/nebo by měl ve studii pokračovat.
• Než bude účastník považován za ztraceného pro sledování, vynaloží vyšetřovatel nebo pověřená osoba veškeré úsilí, aby s účastníkem znovu získal kontakt (budou odeslány 3 telefonáty a ověřený dopis na poslední známou poštovní adresu účastníka). Tyto pokusy o kontakt budou zdokumentovány v lékařském záznamu nebo studijním spisu účastníka.
• Pokud bude účastník i nadále nedostupný, bude se mít za to, že odstoupil ze studie s primárním důvodem ztráty sledování.

Sledování a hodnocení klinických výsledků Bude zaznamenáno 24hodinové vyšetření National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS). MR zobrazení bude prováděno jako součást běžné péče. Následné následné návštěvy budou naplánovány na 7–10 dní po propuštění, 30 dní a 90 dní a zahrnují modifikovanou Rankinovu škálu (mRS) hodnotící globální postižení, Barthelův index hodnotící instrumentální aktivity každodenního života, test NIHSS hodnotící neurologický deficit. Ošetřující neurolog, který bude slepý k léčebné skupině, posoudí pacienty při sledování.

Primární výsledek Primárním koncovým bodem studie je stupeň invalidity nebo závislosti po 90 dnech, jak je hodnocen posunem mRS. Globální měřítko postižení, mRS se skládá ze sedmi stupňů v rozmezí od 0 (žádné příznaky) do 6 (smrt). mRS bude hodnocena formálně operacionalizovaným způsobem pomocí Rankinova zaměřeného hodnocení – ambulace (RFA-A). 90denní mRS bude hodnocena studijním personálem certifikovaným pro bodování mRS pomocí RFA-A a bude zaslepená, pokud jde o přiřazení léčby.

Sekundární výsledky

Sekundární koncové body studie jsou: 1) skóre NIHSS za 24 hodin; 2) mRS při vybití a 90 dnech; 3) Barthelův index při 7, 30 a 90 dnech; 4) objem mozkového infarktu měřený CT nebo MRI skenem do 72 hodin po zákroku. K výpočtu objemu infarktu se použije rutinní MRI získaná do 72 hodin po intervenci a po 90 dnech. Změna velikosti infarktu bude také porovnána s velikostí infarktu predikovanou předoperačním CT perfuzním zobrazením. Bezpečnostní koncové body studie jsou: 1) všechny závažné nežádoucí příhody; 2) symptomatické intrakraniální krvácení; 3) jakékoli intrakraniální krvácení; 4) infarkt myokardu; 5) funkce jater; 6) mortalita a 7) míra dekompresivních kraniektomií v každé skupině.

NIHSS je 15bodová stupnice poškození, určená k vyhodnocení neurologického výsledku a stupně zotavení u pacientů s mrtvicí. Škála hodnotí úroveň vědomí, extraokulární pohyby, zorná pole, funkci obličejových svalů, sílu končetin, smyslové funkce, koordinaci (ataxie), jazyk (afázie), řeč (dysartrie) a heminepozornost (zanedbání)10, 11. NIHSS byl navržen tak, aby vyhodnotil rozdíly v intervencích v klinických studiích, ačkoli jeho použití v péči o pacienty jako počátečního nástroje hodnocení a při plánování dispozice po akutní péči roste10.

BI byla vyvinuta v roce 196512 a později upravena Grangerovou a spolupracovníky13 jako skórovací technika, která měří výkon pacienta v 10 činnostech každodenního života. BI je považována za spolehlivou stupnici invalidity pro pacienty s cévní mozkovou příhodou. Položky lze rozdělit na skupinu, která souvisí s péčí o sebe (krmení, péče, koupání, oblékání, péče o střeva a močový měchýř a používání toalety) a skupinu související s mobilitou (chůze, přesuny a šplhání po schodech). Maximální skóre je 100, pokud jsou použity 5bodové přírůstky, což znamená, že pacient je plně nezávislý ve fyzickém fungování. Nejnižší skóre je 0, což představuje zcela závislý stav upoutaný na lůžko.

Nežádoucí příhody a monitorování bezpečnosti Kategorizace nežádoucích příhod Komise pro klinické příhody ověří a kategorizuje nežádoucí příhody. Tato komise se bude skládat ze tří odborných lékařů. Kategorie příbuznosti budou zahrnovat: (1) související se studiem: událost, kterou lze jasně připsat základnímu stavu onemocnění bez časového vztahu k zařízení, léčbě nebo medikaci; (2) průvodní onemocnění související: událost přisuzovatelná jinému onemocnění než studovanému onemocnění bez časového vztahu k zařízení, léčbě nebo medikaci; (3) IV související s tPA: událost jasně přisouzená IV léčbě tPA bez časového vztahu k zařízení nebo léčbě; (4) související s postupem: událost má silný časový vztah k postupu nebo léčbě implantace zařízení nebo jakékoli manipulaci uživatelem; (5) Související s minocyklinem: událost má silný časový vztah k minocyklinu a alternativní etiologie je méně pravděpodobná; (6) jiné; a (7) neznámé.

Bezpečnost pacientů má v této studii prvořadý význam a pro sledování nežádoucích účinků ve studii jsou zavedeny rozsáhlé soubory postupů. Tyto postupy jsou následující:

1. Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB). Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB) se bude scházet každé 3 měsíce, aby zhodnotila průběh této studie (např. zápis, výkon) a údaje o bezpečnosti. Před zahájením studie rozhodne DSMB (po konzultaci se statistiky studie a hlavním řešitelem) o nutnosti předběžné analýzy, a pokud ano, o načasování této analýzy. Na základě pokynů stanovených komisí a zkoušejícími před zahájením studie může DSMB doporučit ukončení studie, pokud některý z koncových bodů překročí předem stanovené bezpečnostní prahy. Kromě toho může DSMB doporučit úpravy protokolu, pokud je identifikován vratný bezpečnostní problém. Po každé schůzce připraví předseda DSMB dopis hlavnímu řešiteli studie, Dr. Adnan Siddiqui, ve kterém bude popsáno hodnocení bezpečnosti, které se na schůzce uskutečnilo, a který uvádí, zda existují nějaké bezpečnostní obavy.
2. Monitor lékařské bezpečnosti: Pro studii jsme také jmenovali bezpečnostního monitoru, který bude posuzovat všechny nežádoucí příhody ve studii, jakmile se vyskytnou, a v případě potřeby konzultovat s DSMB. Před zahájením studie DSMB po konzultaci s hlavním zkoušejícím studie a hlavním statistikem stanoví plán, jak bude monitor hlásit bezpečnostní obavy, které se během studie vyskytnou.
3. Hlavní řešitel: Dr. Siddiqui bude informován o čtvrtletním hodnocení DSMB o výkonu a bezpečnosti studie ao jakýchkoli dalších bezpečnostních problémech zjištěných Monitorem lékařské bezpečnosti. Kromě toho bude Dr. Siddiqui monitorovat jakékoli komplikace, jakékoli porušení protokolu, dodržování léků a řízení rizikových faktorů na zúčastněných místech. Pokud jsou v těchto oblastech zjištěny nějaké problémy, Dr. Siddiqui bude kontaktovat příslušné lékaře, aby problém napravili.
4. Koordinátor projektu: Koordinátor projektu každý měsíc sestaví kopii formulářů o nežádoucích příhodách, aby zkontroloval události jiné než primární a sekundární koncové body. Účelem tohoto přehledu je zajistit, aby tyto události byly zaznamenávány a hlášeny, a hledat jakékoli náznaky toho, že závažnější události nebyly hlášeny.

Rizika související s léčivem Minocyklin je spojen s řadou nežádoucích účinků, kvůli nimž by pacienti měli být pečlivě sledováni. Náš plán sledovat pacienty podle každého nežádoucího účinku popsaného na štítku léku je uveden níže.

Léková vyrážka s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS): během náboru budou pacienti vyšetřeni na případné alergické reakce při užívání léků třídy tetracyklinů v minulosti, a to buď přímým rozhovorem s pacientem v případě adekvátního duševního stavu nebo rozhovorem s rodinou . Pokud se během hospitalizace objeví alergická reakce, lék bude okamžitě vysazen. Pacienti budou také sledováni kompletním krevním obrazem každých 48 hodin za účelem posouzení eozinofilie. Pokud jsou pacienti propuštěni domů před 21. dnem a pokračují v užívání léku, budou poskytnuty pokyny k okamžitému kontaktování lékařské pomoci v případě vyrážky, dýchacích potíží, svědění, otoku nebo jakýchkoli jiných příznaků naznačujících alergickou reakci.

Renální dysfunkce: pacienti budou před náborem vyšetřeni, aby se vyloučili ti, kteří mají významnou poruchu funkce ledvin. U těch, kteří jsou zařazeni, bude prováděno laboratorní vyšetření hladin BUN a kreatininu každých 48 hodin během hospitalizace, aby se zajistilo, že funkce ledvin je během období léčby v normálním rozmezí.

Fotosenzitivita: pacienti budou orientováni tak, aby se při užívání minocyklinu vyhýbali slunci.

Nežádoucí účinky na centrální nervový systém (točení hlavy, závratě, vertigo nebo symptomy): v rámci standardní péče jsou pacienti, kteří v našem zařízení podstoupí endovaskulární trombektomii, neustále sledováni týmem sester, praktických lékařů a lékařů. Neurologické hodnocení se provádí dvakrát denně během kol, aby se u těchto pacientů zjistilo jakékoli klinické zhoršení.

Hepatotoxicita: pacienti budou před náborem vyšetřeni, aby se vyloučili ti, kteří mají významnou poruchu jaterních funkcí a narušenou strukturu. Laboratorní vyšetření jaterních enzymů (AST a ALT) a bilirubinu bude monitorováno každých 72 hodin během hospitalizace.

Laboratorní testy uvedené výše budou také provedeny při 7-10denní návštěvě. Ochrana údajů o pacientech Výzkumný materiál bude zahrnovat základní klinická data pacienta (tj. pacientovu anamnézu a fyzikální nálezy, léky) a výsledky laboratorních testů, jako je zobrazení CT nebo MR mozku, CT angiografie, elektrokardiogram a krevní testy provedené za účelem určit příčinu mrtvice pacienta. Testy prováděné během sledování jako součást rutinní péče, jako je lipidový profil, hemoglobin A1C (pokud je pacient diabetik), zobrazení CT nebo MR mozku (při podezření na cévní mozkovou příhodu) a elektrokardiogram (při podezření na IM) a události které se vyskytnou v rámci následného sledování ve studii, budou zaznamenány. Budou shromážděny výsledky 24-48hodinové MRI a CTP-CTA získané jako součást protokolu studie. Údaje o pacientech budou zaznamenány na datových formulářích a budou uloženy v zabezpečené databázi. Informace shromážděné během studie, které lze identifikovat u jednotlivého pacienta, zůstanou důvěrné a budou zveřejněny pouze se svolením pacienta. Zvláštní péče bude věnována tomu, aby identifikace pacienta nebyla neúmyslně zveřejněna v publikacích, které jsou výsledkem této studie (např. budou pokryta jména na publikovaných CT nebo MRI skenech).

Výpočet velikosti vzorku Náš výpočet jsme založili na klinické studii provedené Kohlerem et al4. Aby bylo dosaženo 80% síly na 5% hladině významnosti v testu chí-kvadrát, je zapotřebí, aby 62 subjektů pro každou skupinu detekovalo 20% proporční rozdíl % mRS ≤ 2 mezi dvěma skupinami. Předpokládali jsme ztrátu sledování 10 %, dosáhli jsme konečné velikosti vzorku 67 na každou skupinu.

Statistické analýzy Bude provedena popisná analýza. Spojité proměnné s normálním rozdělením budou prezentovány jako průměr a směrodatná odchylka, zatímco mediány a rozmezí budou použity pro zkreslená data. K prezentaci kategoriálních dat použijeme procenta a proporce. Tyto dvě skupiny budou porovnány z hlediska výchozích klinických charakteristik včetně věku, pohlaví, komorbidit, nástupu mrtvice do zpoždění intervence, skóre NIH při prezentaci a premorbidní mRS. Porovnáme také skóre TICI pro revaskularizaci v každé skupině. Nezávislý T test bude použit k porovnání spojité proměnné, zatímco chi kvadrát bude použit k porovnání kategoriálních dat. Mezi skupinami budou také porovnány všechny sekundární a bezpečnostní výsledky.

Pro posun v Rankinově skóre bude proveden Cochran-Mantel-Haenszelův test. mRS bude dichotomizována na ≤ 2 a > 2, aby se odhadl podíl pacientů bez postižení v každé skupině. Poměr šancí s 95% intervalem spolehlivosti bude vypočítán pro mRS ≤ 2 pro pacienty užívající minocyklin. Chyba alfa větší než 0,05 bude považována za významnou.