Eficácia da Minociclina na Melhora do Resultado Neurológico de Pacientes Submetidos à Revascularização Endovascular para AVC Isquêmico Agudo

Desenho geral e justificativa para o desenho do estudo O estudo será um ensaio clínico piloto prospectivo, randomizado, duplo-cego, placebo, de centro único. Serão incluídos pacientes com AVC isquêmico agudo devido à oclusão de grandes vasos submetidos a trombectomia endovascular (consulte a seção II - Protocolos, para critérios detalhados de inclusão e exclusão). O grupo de tratamento receberá 200 mg de cloridrato de minociclina intravenosa/oral, além de trombectomia endovascular por um total de 21 dias. O grupo de controle receberá tratamento médico e endovascular padrão junto com um placebo de aparência semelhante. Os pacientes serão randomizados para o grupo de tratamento ou controle pela Farmácia, eliminando o viés de seleção. O paciente e o avaliador estarão cegos para a alocação de pacientes, minimizando ainda mais o viés. Por meio da randomização, esperamos obter dois grupos comparáveis ​​em suas características clínicas basais.

Justificativa da Dose O estudo realizado por Fagan et al mostrou que a minociclina é segura em pacientes com AVC isquêmico agudo em doses tão altas quanto 10 mg/kg diariamente durante 72 horas. No entanto, eles relataram uma toxicidade limitante da dose sendo observada nessa dose 2. Um estudo de Gordon et al em pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ALS) mostrou que a minociclina foi bem tolerada quando a dose foi de pelo menos 300 mg por dia. No entanto, foram observadas elevações de nitrogênio e enzimas hepáticas durante o período de tratamento de 6 meses 6. Por outro lado, quando 200-400mg de minociclina IV foram usados ​​para tratamento de doenças infecciosas, 18% dos pacientes relataram pelo menos alguns efeitos adversos, metade dos quais eram de natureza gastrointestinal7.

Considerando os estudos anteriores, administraremos minociclina na dose de 200 mg por dia durante 21 dias. Essa dose é inferior à dose mínima segura relatada por Fagan et al2 e não ultrapassa a dose utilizada para ELA ou doenças infecciosas que resultaram em alguns efeitos adversos. A dose foi utilizada em ensaios clínicos anteriores sobre AVC e provou ser segura e eficaz. Estudos farmacocinéticos mostraram que a minociclina tem uma meia linha que se aproxima de 24 horas, permitindo uma dosagem diária 2. Ao contrário de estudos anteriores que administraram minociclina por 5 dias, nossa duração é prolongada, ou seja, 21 dias. Isso se deve ao fato de que a microglia é um dos principais alvos da minociclina8, 9. A microglia permanece ativa por vários dias a semanas após um episódio isquêmico agudo9. Portanto, pode ser prudente continuar o medicamento por esse período.

Definição do fim do estudo Um participante será considerado como tendo concluído o estudo se ele ou ela tiver concluído todas as fases do último acompanhamento clínico do estudo até três meses. O estudo será concluído após o último participante completar um acompanhamento de 90 dias.

II - Protocolos Estratégias de Recrutamento e Retenção

Os pacientes serão triados na apresentação ao pronto-socorro com sintomas de AVC agudo. Todos os pacientes considerados como tendo AVC isquêmico agudo são submetidos a uma TC de crânio sem contraste de rotina com uma perfusão de TC subsequente e angiografia por TC. Um neurorradiologista, um neurologista de AVC e um neuroendovascular (com formação em neurocirurgia, neurologia ou radiologia) avaliam esses três exames imediatamente. Com base nessa triagem imediata, os pacientes são triados para o tratamento apropriado, ou seja, trombólise intravenosa e/ou intra-arterial em intervenção endovascular com base em angiografia por TC e imagens de perfusão por TC demonstrando tecido cerebral recuperável.

Excluiremos todos os pacientes com hemorragia intracraniana. Os pacientes que atenderem aos critérios de elegibilidade para a terapia de revascularização endovascular terão a opção de se inscrever no estudo. Um consentimento informado aprovado pelo IRB será obtido do paciente se ele/ela puder dar consentimento ou de um familiar imediato ou procurador de cuidados de saúde. O paciente será então randomizado para intervenção ou placebo na proporção de 1:1. A randomização será realizada pela farmácia utilizando sistema interativo de resposta web. A farmácia manterá a codificação do paciente e da intervenção realizada.

População do estudo Para ser elegível para inclusão no estudo, os pacientes devem atender aos seguintes critérios;

1. fornecimento de consentimento, por conta própria ou representante autorizado, disposição e capacidade de participar dos procedimentos do estudo
2. Déficit neurológico focal de início agudo compatível com AVC isquêmico agudo ou tomografia computadorizada compatível com isquemia cerebral aguda
3. Idade mais de 18 anos
4. Escore de Rankin pré-mórbido ≤ 3
5. Tratamento com métodos de revascularização endovascular intra-arterial.
6. Os pacientes devem receber a primeira dose de minociclina o mais rápido possível, o mais tardar 24 horas após a intervenção endovascular no AVC

Todos os indivíduos que atenderem a qualquer um dos critérios de exclusão no início do estudo serão excluídos da participação no estudo:

1. Alergia/ intolerância aos antibióticos tetraciclina
2. Grávidas - teste de gravidez positivo na admissão ou sabidamente grávida
3. ALT ou AST > 3 vezes o limite superior do normal
4. Creatinina sérica > 2 mg/dL
5. O paciente está participando de outro ensaio clínico a qualquer momento durante a duração do estudo que possa confundir o tratamento ou os resultados desta investigação; e/ou
6. Tem uma condição de saúde grave que pode resultar em morte em 6 meses.

Administração da Intervenção do Estudo Minociclina ou placebo será administrado aos pacientes dentro de duas horas antes ou depois do procedimento endovascular e continuado por 21 dias. O procedimento de revascularização endovascular será realizado conforme planejado.

Dosagem e Administração

Os pacientes randomizados para minociclina receberão 200mg administrados uma vez ao dia durante 21 dias. A primeira dose será administrada na sala de emergência ou na sala de angiografia antes da intervenção endovascular ou nas primeiras duas horas da intervenção endovascular do AVC. Se o paciente for considerado capaz de engolir de acordo com o teste de deglutição de rotina, o medicamento do estudo será administrado oralmente como cápsulas intactas. Se o paciente for considerado em risco de aspiração ou for incapaz de engolir com base na avaliação da deglutição, o medicamento do estudo pode ser iniciado por via intravenosa e posteriormente alterado para oral ou via tubo de alimentação, conforme estiver disponível.

Aquisição e Responsabilidade

A minociclina será adquirida na Kaleida Health Pharmacy. A minociclina e o placebo serão preparados e distribuídos pela farmácia responsável pelo fornecimento de medicamentos aos pacientes do pronto-socorro e/ou sala de angiografia. A farmácia será responsável por avaliar o prazo de validade do medicamento.

Formulação, aparência, embalagem e rotulagem

A minociclina 200 mg será misturada com solução salina normal e administrada por administração IV, ou fornecida em cápsulas para o paciente engolir. O placebo será embalado em um invólucro semelhante. O placebo terá a mesma cor e odor. Não será possível diferenciá-lo do placebo que terá a mesma aparência do medicamento. A embalagem será realizada pela farmácia.

Armazenamento e estabilidade do produto

O medicamento será armazenado à temperatura ambiente na farmácia.

Descontinuação da Intervenção do Estudo

Se for notado efeito adverso durante a internação do paciente, um neurologista avaliará o paciente e decidirá sobre a continuação ou descontinuação da intervenção. Um formulário será preenchido por esse médico e relatado ao Dr. Siddiqui, que é o PI deste estudo. Após a alta, os pacientes receberão uma linha de emergência 24 horas e um e-mail de um coordenador de enfermagem designado. A enfermeira agendará uma visita à clínica ou pronto-socorro. Para obter detalhes sobre a avaliação de eventos adversos e plano de monitoramento de segurança, consulte a seção "Categoria de eventos adversos e monitoramento de segurança".

Descontinuação/retirada do participante do estudo Os participantes são livres para desistir da participação no estudo a qualquer momento, mediante solicitação. Um investigador pode descontinuar ou retirar um participante do estudo pelo seguinte motivo;

1. Gravidez
2. Se o neurologista encontrar qualquer evento adverso clínico, anormalidade laboratorial ou outra condição ou situação médica que torne a participação contínua no estudo não seria do melhor interesse do participante.
3. Se o participante atender a um critério de exclusão (recém-desenvolvido ou não previamente reconhecido) que impeça a continuação da participação no estudo.
4. Participante incapaz de receber a intervenção por mais de 72 horas. O motivo da descontinuação ou retirada do participante do estudo será registrado no Formulário de Relato de Caso (CRF). Os indivíduos que assinam o formulário de consentimento informado e são randomizados, mas não recebem a intervenção do estudo, podem ser substituídos. Os indivíduos que assinarem o formulário de consentimento informado e forem randomizados e receberem a intervenção do estudo e, posteriormente, se retirarem ou forem retirados ou descontinuados do estudo, não serão substituídos.

Perdido para seguir

Um participante será considerado perdido no acompanhamento se não retornar para a consulta programada de três meses a partir da data de início da terapia e não puder ser contatado pela equipe do centro de estudo.

As seguintes ações serão tomadas se um participante não retornar à clínica para uma visita de estudo obrigatória:

• O centro tentará entrar em contato com o participante e reagendar a visita perdida dentro de uma semana após o agendamento perdido e aconselhar o participante sobre a importância de manter o cronograma de visita designado e verificar se o participante deseja e/ou deve continuar no estudo.
• Antes que um participante seja considerado perdido para acompanhamento, o investigador ou pessoa designada fará todos os esforços para recuperar o contato com o participante (3 chamadas telefônicas e uma carta certificada para o último endereço de correspondência conhecido do participante serão enviadas). Essas tentativas de contato serão documentadas no prontuário médico do participante ou no arquivo do estudo.
• Se o participante continuar inacessível, ele ou ela será considerado como tendo se retirado do estudo com o motivo principal de perda de acompanhamento.

Acompanhamento e avaliação dos resultados clínicos Um exame da Escala de AVC do Instituto Nacional de Saúde de 24 horas (NIHSS) será registrado. A ressonância magnética será realizada como parte dos cuidados de rotina. As consultas subsequentes de acompanhamento serão agendadas em 7-10 dias após a alta, 30 dias e 90 dias, e incluirão a Escala de Rankin modificada (mRS) avaliando a incapacidade global, o Índice de Barthel avaliando as atividades instrumentais da vida diária, o exame NIHSS avaliando déficit neurológico. O neurologista assistente que será cego para o grupo de tratamento avaliará os pacientes no acompanhamento.

Desfecho primário O ponto final primário do estudo é o grau de incapacidade ou dependência aos 90 dias conforme avaliado pelo turno mRS. Uma medida global de incapacidade, o mRS compreende sete graus que variam de 0 (sem sintomas) a 6 (morte). O mRS será avaliado de forma formalmente operacionalizada por meio do Rankin Focused Assessment - Deambulação (RFA-A). O mRS de 90 dias será avaliado pelo pessoal do estudo certificado na pontuação do mRS usando o RFA-A e será cego para a atribuição do tratamento.

Resultados secundários

Os desfechos secundários do estudo são: 1) pontuação NIHSS em 24h; 2) mRS na alta e 90 dias; 3) Índice de Barthel aos 7,30 e 90 dias; 4) volume de infarto cerebral medido por tomografia computadorizada ou ressonância magnética dentro de 72 horas após o procedimento. Uma ressonância magnética de rotina obtida dentro de 72 horas após a intervenção e aos 90 dias será usada para calcular o volume do infarto. A alteração no tamanho do infarto também será comparada com o tamanho do infarto previsto pela imagem de perfusão por TC pré-procedimento. Os pontos finais de segurança do estudo são: 1) todos os eventos adversos graves; 2) hemorragia intracraniana sintomática; 3) qualquer hemorragia intracraniana; 4) infarto do miocárdio; 5) função hepática; 6) mortalidade e 7) taxa de craniectomias descompressivas em cada grupo.

NIHSS é uma escala de comprometimento de 15 itens, destinada a avaliar o resultado neurológico e o grau de recuperação de pacientes com AVC. A escala avalia nível de consciência, movimentos extraoculares, campos visuais, função muscular facial, força de extremidade, função sensorial, coordenação (ataxia), linguagem (afasia), fala (disartria) e hemi-desatenção (negligência)10,11. O NIHSS foi projetado para avaliar diferenças nas intervenções em ensaios clínicos, embora seu uso esteja aumentando no atendimento ao paciente como uma ferramenta de avaliação inicial e no planejamento da disposição de cuidados pós-agudos10.

O BI foi desenvolvido em 196512 e posteriormente modificado por Granger e colaboradores13 como uma técnica de pontuação que mede o desempenho do paciente em 10 atividades da vida diária. O BI é considerado uma escala de incapacidade confiável para pacientes com AVC. Os itens podem ser divididos em um grupo relacionado ao autocuidado (alimentação, higiene pessoal, banho, vestir-se, cuidados intestinais e urinários e uso do banheiro) e um grupo relacionado à mobilidade (deambulação, transferências e subir escadas). A pontuação máxima é 100 se forem usados ​​incrementos de 5 pontos, indicando que o paciente é totalmente independente no funcionamento físico. A pontuação mais baixa é 0, representando um estado acamado totalmente dependente.

Eventos adversos e monitoramento de segurança Categorização de eventos adversos Um comitê de eventos clínicos validará e categorizará os eventos adversos. Esta comissão será composta por três médicos especialistas. As categorias de parentesco incluirão: (1) estudo relacionado à doença: evento claramente atribuível ao estado de doença subjacente sem relação temporal com o dispositivo, tratamento ou medicamento; (2) relacionado à doença concomitante: evento atribuível a outra doença que não a do estudo, sem relação temporal com o dispositivo, tratamento ou medicamento; (3) Relacionado ao tPA IV: evento claramente atribuível à medicação IV tPA sem relação temporal com o dispositivo ou tratamento; (4) relacionado ao procedimento: o evento tem forte relação temporal com o procedimento ou tratamento do implante do dispositivo ou qualquer manuseio do usuário; (5) Relacionado à minociclina: o evento tem uma forte relação temporal com a minociclina e a etiologia alternativa é menos provável; (6) outro; e (7) desconhecido.

A segurança do paciente é de suma importância neste estudo, e extensos conjuntos de procedimentos estão em vigor para monitorar eventos adversos no estudo. Esses procedimentos são os seguintes:

1. Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB). Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) se reunirá a cada 3 meses para revisar o progresso deste estudo (por exemplo, inscrição, desempenho) e dados sobre a segurança. Antes do início do estudo, o DSMB (em consulta com os estatísticos do estudo e o investigador principal) decidirá sobre a necessidade de uma análise interina e, em caso afirmativo, o momento dessa análise. Usando as diretrizes estabelecidas pelo comitê e pelos investigadores antes do início do estudo, o DSMB pode recomendar o término do estudo se algum dos parâmetros exceder os limites de segurança pré-estabelecidos. Além disso, o DSMB pode recomendar modificações no protocolo se um problema de segurança reversível for identificado. Depois de cada reunião, o presidente do DSMB preparará uma carta para o investigador principal do estudo, Dr. Adnan Siddiqui, que descreverá a revisão de segurança realizada na reunião e indicará se existem quaisquer preocupações de segurança.
2. Monitor de segurança médica: também nomeamos um monitor de segurança para o estudo que revisará todos os eventos adversos no estudo à medida que ocorrerem e consultará o DSMB, se necessário. Antes do início do estudo, o DSMB, após consultar o investigador principal do estudo e o estatístico principal, estabelecerá um plano de como o monitor relatará as preocupações de segurança que surgirem durante o estudo.
3. Investigador Principal: O Dr. Siddiqui será informado sobre a avaliação trimestral do DSMB sobre o desempenho e a segurança do estudo e quaisquer outros problemas de segurança detectados pelo Monitor de Segurança Médica. Além disso, o Dr. Siddiqui monitorará quaisquer complicações, violações de protocolo, adesão à medicação e gerenciamento de fatores de risco nos locais participantes. Se algum problema for identificado nessas áreas, o Dr. Siddiqui entrará em contato com os médicos envolvidos para corrigir o problema.
4. Coordenador do projeto: Todo mês, o coordenador do projeto compilará uma cópia dos formulários de eventos adversos para revisar outros eventos além dos endpoints primários e secundários. O objetivo desta revisão é garantir que esses eventos sejam registrados e relatados e procurar quaisquer indícios de que eventos mais graves possam não ter sido relatados.

Riscos relacionados ao medicamento A minociclina está associada a uma série de reações adversas para as quais os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados. Nosso plano de monitorar os pacientes de acordo com cada reação adversa descrita na bula do medicamento está listado abaixo.

Erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS): durante o recrutamento, os pacientes serão rastreados quanto a quaisquer reações alérgicas decorrentes do uso de medicamentos da classe das tetraciclinas no passado, seja por entrevista direta com o paciente em caso de estado mental adequado ou entrevista com a família . Se ocorrer reação alérgica durante a internação, o medicamento será interrompido imediatamente. Os pacientes também serão monitorados com hemograma completo a cada 48h para avaliação de eosinofilia. Se o paciente tiver alta para casa antes de 21 dias e continuar recebendo o medicamento, serão dadas instruções para contatar imediatamente o atendimento médico em caso de erupções cutâneas, dificuldade respiratória, prurido, edema ou qualquer outro sintoma sugestivo de reação alérgica.

Disfunção renal: os pacientes serão triados antes do recrutamento para excluir aqueles com comprometimento significativo da função renal. Nos inscritos, a avaliação laboratorial dos níveis de BUN e creatinina será realizada a cada 48h durante a internação para garantir que a função renal esteja dentro da faixa normal durante o período de tratamento.

Fotossensibilidade: os pacientes serão orientados a evitar exposição solar durante o uso de minociclina.

Efeitos colaterais do sistema nervoso central (tontura, tontura, vertigem ou sintomas): como parte do padrão de atendimento, os pacientes submetidos à trombectomia endovascular em nossa instituição são constantemente monitorados por uma equipe que inclui enfermeiras, profissionais de cuidados avançados e médicos. A avaliação neurológica é realizada duas vezes ao dia durante as rondas para detectar qualquer deterioração clínica nesses pacientes.

Hepatotoxicidade: os pacientes serão rastreados antes do recrutamento para excluir aqueles com comprometimento significativo da função hepática e comprometimento estrutural. A avaliação laboratorial das enzimas hepáticas (AST e ALT) e bilirrubina será monitorada a cada 72h durante a internação.

Os testes laboratoriais mencionados acima também serão realizados na visita de 7 a 10 dias. Proteção dos dados do paciente O material de pesquisa incluirá os dados clínicos basais do paciente (ou seja, o histórico e achados físicos do paciente, medicamentos) e os resultados de exames laboratoriais, como tomografia cerebral ou ressonância magnética, angiografia por tomografia computadorizada, eletrocardiograma e exames de sangue realizados para determinar a causa do AVC do paciente. Exames realizados durante o acompanhamento como parte dos cuidados de rotina, como perfil lipídico, hemoglobina A1C (se o paciente for diabético), tomografia cerebral ou ressonância magnética (se houver suspeita de AVC) e eletrocardiograma (se houver suspeita de infarto do miocárdio) e eventos que ocorrerem como parte do acompanhamento no estudo serão registrados. Os resultados da ressonância magnética de 24-48 horas e CTP-CTA adquiridos como parte do protocolo do estudo serão coletados. Os dados do paciente serão registrados em formulários de dados e serão armazenados em um banco de dados seguro. As informações coletadas durante o estudo que possam ser identificadas com um paciente individual permanecerão confidenciais e serão divulgadas apenas com a permissão do paciente. Cuidados específicos serão tomados para que a identificação do paciente não seja divulgada inadvertidamente em publicações resultantes deste estudo (por exemplo, nomes em tomografias ou ressonâncias magnéticas publicadas serão cobertos).

Cálculo do Tamanho da Amostra Baseamos nosso cálculo no ensaio clínico conduzido por Kohler et al4. Para atingir 80% de poder a 5% de significância no teste Qui-quadrado, são necessários 62 indivíduos para cada grupo para detectar uma diferença de proporção de 20% de % mRS ≤ 2 entre dois grupos. Antecipando uma perda de seguimento de 10%, atingimos uma amostra final de 67 por grupo.

Análises estatísticas Será realizada uma análise descritiva. Variáveis ​​contínuas com distribuição normal serão apresentadas como média e desvio padrão, enquanto medianas e intervalo serão usados ​​para dados assimétricos. Usaremos porcentagem e proporções para apresentar dados categóricos. Os dois grupos serão comparados quanto às características clínicas basais, incluindo idade, sexo, comorbidades, início do AVC até o atraso na intervenção, pontuação do NIH na apresentação e mRS pré-mórbido. Também compararemos os escores TICI para revascularização em cada grupo. O teste T independente será usado para comparar variáveis ​​contínuas, enquanto o qui-quadrado será usado para comparar dados categóricos. Todos os desfechos secundários e de segurança também serão comparados entre os grupos.

O teste Cochran-Mantel-Haenszel será realizado para a mudança nas pontuações de Rankin. mRS será dicotomizado em ≤ 2 e > 2 para estimar a proporção de pacientes livres de incapacidade em cada grupo. A razão de chances com intervalo de confiança de 95% será calculada para um mRS ≤ 2 para pacientes em uso de minociclina. Um erro alfa de mais de 0,05 será considerado significativo.