Minocyklins effekt för att förbättra neurologiska resultat hos patienter som genomgår endovaskulär revaskularisering för akut ischemisk stroke

Övergripande design och motivering för studiens design Studien kommer att vara en prospektiv, randomiserad, dubbelblind placebo, klinisk pilotstudie med ett enda center. Patienter med akut ischemisk stroke på grund av storkärlsocklusion som genomgår endovaskulär trombektomi kommer att inkluderas (se avsnitt II - Protokoll, för detaljerade kriterier för inkludering och exkludering). Behandlingsgruppen kommer att få 200 mg intravenös/oral minocyklinhydroklorid utöver endovaskulär trombektomi under totalt 21 dagar. Kontrollgruppen kommer att få standardmedicinsk och endovaskulär vård tillsammans med en liknande placebo. Patienterna kommer att randomiseras till behandlings- eller kontrollgruppen av apoteket, vilket eliminerar urvalsbias. Patienten och utvärderaren kommer att vara blinda för tilldelningen av patienter för att ytterligare minimera biasen. Genom randomisering förväntar vi oss att uppnå två grupper som är jämförbara i sina kliniska baslinjeegenskaper.

Dosmotivering Studien utförd av Fagan et al visade att minocyklin är säkert hos patienter med akut ischemisk stroke vid doser så höga som 10 mg/kg dagligen under 72 timmar. De rapporterade dock att en dosbegränsande toxicitet observerades vid den dos 2. En studie av Gordon et al på patienter med amyotrofisk lateralskleros (ALS) visade att minocyklin tolererades väl när dosen var minst 300 mg dagligen. Förhöjda kväve- och leverenzymer noterades dock under 6 månaders behandlingsperiod 6. Å andra sidan, när 200-400 mg IV minocyklin användes för behandling av infektionssjukdomar, rapporterade 18 % av patienterna åtminstone några biverkningar, varav hälften var gastrointestinala7.

Med tanke på ovanstående studier kommer vi att administrera minocyklin i en dos av 200 mg per dag i 21 dagar. Denna dos är lägre än den minsta säkra dosen som rapporterats av Fagan et al2 och överskrider inte den dos som används för ALS eller infektionssjukdomar som resulterade i vissa negativa effekter. Dosen har använts i tidigare kliniska prövningar på stroke och har visat sig vara säker och effektiv. Farmakokinetiska studier har visat att minocyklin har en halvlinje som närmar sig 24 timmar vilket tillåter dosering en gång dagligen 2. Till skillnad från tidigare försök som administrerade minocyklin i 5 dagar är vår varaktighet förlängd, dvs 21 dagar. Detta beror på det faktum att mikroglia är ett av huvudmålen för minocyklin8, 9. Microglia förblir aktiva i flera dagar till veckor efter en akut ischemisk episod9. Därför kan det vara klokt att fortsätta med läkemedlet under den varaktigheten.

Definition av studiens slut En deltagare kommer att anses ha slutfört studien om han eller hon har genomfört alla faser av studiens senaste kliniska uppföljning upp till tre månader. Försöket kommer att avslutas efter att den sista deltagaren har genomfört en 90 dagars uppföljning.

II - Protokollstrategier för rekrytering och kvarhållande

Patienter kommer att screenas vid presentation till akuten med symtom på akut stroke. Alla patienter som anses ha akuta ischemiska stroke genomgår en rutinmässig icke-kontrasterad huvud-CT med efterföljande CT-perfusion och CT-angiogram. En neuroradiolog, en strokeneurolog och en neuroendovaskulär stipendiat (med bakgrundsutbildning i neurokirurgi, neurologi eller radiologi) utvärderar dessa tre skanningar omedelbart. Baserat på denna omedelbara screening, triageras patienterna till lämplig behandling, dvs. intravenös trombolys och/eller intraarteriell endovaskulär intervention baserat på CT-angiografi och CT-perfusionsavbildning som visar räddningsbar hjärnvävnad.

Vi kommer att utesluta alla patienter med intrakraniell blödning. Patienter som uppfyller kriterierna för att genomgå endovaskulär revaskulariseringsterapi kommer att ges möjlighet att registrera sig i studien. Ett IRB-godkänt informerat samtycke kommer att erhållas från antingen patienten om han/hon kan ge sitt samtycke eller från en närmaste familjemedlem eller hälsovårdsombud. Patienten kommer sedan att randomiseras till intervention eller placebo i förhållandet 1:1. Randomiseringen kommer att utföras av apoteket med hjälp av interaktiva webbsvarssystem. Apoteket kommer att upprätthålla kodningen för patienten och interventionen som ges.

Studiepopulation För att vara berättigad till inkludering i prövningen måste patienter uppfylla följande kriterier;

1. tillhandahållande av samtycke, antingen av egen eller auktoriserad representant, vilja och förmåga att delta i studieprocedurer
2. Akut insättande fokal neurologisk underskott förenlig med akut ischemisk stroke, eller datortomografisk skanning förenlig med akut cerebral ischemi
3. Ålder över 18 år
4. Premorbid Rankin-poäng ≤ 3
5. Behandling med intraarteriella endovaskulära revaskulariseringsmetoder.
6. Patienterna ska ges den första dosen minocyklin så snart som möjligt, senast 24 timmar efter den endovaskulära strokeinterventionen

Alla individer som uppfyller något av uteslutningskriterierna vid baslinjen kommer att uteslutas från studiedeltagande:

1. Allergi/intolerans mot tetracyklinantibiotika
2. Gravida kvinnor - positivt graviditetstest vid antagning eller känt för att vara gravid
3. ALT eller AST > 3 gånger den övre normalgränsen
4. Serumkreatinin > 2 mg/dL
5. Patienten deltar i en annan klinisk prövning när som helst under studiens varaktighet som kan förvirra behandlingen eller resultaten av denna undersökning; och/eller
6. Har ett allvarligt hälsotillstånd som potentiellt kan leda till döden inom 6 månader.

Studieinterventionsadministration Minocyklin eller placebo kommer att administreras till patienterna inom två timmar före eller efter den endovaskulära proceduren och fortgå i 21 dagar. Endovaskulär revaskulariseringsprocedur kommer att utföras som planerat.

Dosering och administration

Patienter som randomiserats till minocyklin kommer att få 200 mg administrerat en gång om dagen i 21 dagar. Den första dosen kommer att administreras på akuten eller angiografisviten före endovaskulär intervention eller inom de första två timmarna efter endovaskulär strokeintervention. Om patienten anses kunna svälja enligt det rutinmässiga sväljtestet, kommer studieläkemedlet att administreras oralt som intakta kapslar. Om patienten anses ha någon risk för aspiration eller inte kan svälja baserat på sväljningsutvärdering, kan studieläkemedlet påbörjas intravenöst och senare bytas till oralt eller via sond när det blir tillgängligt.

Förvärv och ansvarighet

Minocycline kommer att förvärvas från Kaleida Health Pharmacy. Minocyklin och placebo kommer att beredas och distribueras av det apotek som ansvarar för att tillhandahålla medicin till patienterna på akutmottagningen och/eller angiografisviten. Apoteket ansvarar för att bedöma läkemedlets utgångsdatum.

Formulering, utseende, förpackning och märkning

Minocyklin 200 mg kommer att blandas med normal koksaltlösning och ges genom intravenös administrering, eller tillhandahålls som kapslar för patienten att svälja. Placebo kommer att förpackas i en look-alike-förpackning. Placebo kommer att ha samma färg och lukt. Det kommer inte att vara möjligt att skilja det från placebo som kommer att ha samma utseende som läkemedlet. Förpackningen kommer att utföras av apoteket.

Produktlagring och stabilitet

Läkemedlet kommer att förvaras i rumstemperatur på apoteket.

Avbrytande av studieintervention

Om biverkningar märks medan patienten är inlagd, kommer en neurolog att bedöma patienten och besluta om fortsatt eller avbrytande av interventionen. Ett formulär kommer att fyllas i av den läkaren och rapporteras till Dr. Siddiqui som är PI för denna studie. Efter utskrivningen kommer patienterna att få en 24-timmars jourpost och e-post från en utsedd sjuksköterskekoordinator. Sjuksköterskan kommer att boka ett besök på kliniken eller akuten. För detaljer om bedömning av biverkningar och säkerhetsövervakningsplan, se avsnittet "Biverkningskategorisering och säkerhetsövervakning".

Avbrytande av deltagare/utträde från studien Deltagarna är fria att när som helst avbryta sitt deltagande i studien på begäran. En utredare kan avbryta eller dra tillbaka en deltagare från studien av följande skäl;

1. Graviditet
2. Om neurologen upptäcker någon klinisk biverkning, uppstår laboratorieavvikelser eller andra medicinska tillstånd eller situationer så att fortsatt deltagande i studien inte skulle vara i deltagarens bästa intresse.
3. Om deltagaren uppfyller ett uteslutningskriterium (antingen nyutvecklat eller inte tidigare erkänt) som utesluter fortsatt studiedeltagande.
4. Deltagaren har inte kunnat ta emot interventionen på mer än 72 timmar. Orsaken till att deltagarna avbryter eller drar sig ur studien kommer att registreras på Case Report Form (CRF). Försökspersoner som undertecknar formuläret för informerat samtycke och är randomiserade men inte får studieinsatsen kan ersättas. Försökspersoner som undertecknar formuläret för informerat samtycke, och som är randomiserade och får studieinsatsen, och som därefter drar sig ur, eller dras tillbaka eller avbryts från studien, kommer inte att ersättas.

Förlorade att följa upp

En deltagare kommer att anses vara förlorad för uppföljning om han eller hon misslyckas med att återvända för ett planerat tremånadersbesök från och med datumet för terapistart och inte kan kontaktas av personalen på studieplatsen.

Följande åtgärder kommer att vidtas om en deltagare inte återvänder till kliniken för ett erforderligt studiebesök:

• Webbplatsen kommer att försöka kontakta deltagaren och boka om det missade besöket inom en vecka efter missat möte och ge deltagaren råd om vikten av att upprätthålla det tilldelade besöksschemat och ta reda på om deltagaren vill och/eller bör fortsätta i studien.
• Innan en deltagare anses förlorad för uppföljning kommer utredaren eller utsedda att göra allt för att återfå kontakten med deltagaren (3 telefonsamtal och ett bekräftat brev till deltagarens senast kända postadress kommer att skickas). Dessa kontaktförsök kommer att dokumenteras i deltagarens journal eller studiefil.
• Om deltagaren fortsätter att vara otillgänglig, kommer han eller hon att anses ha dragit sig ur studien med en primär orsak till förlorad uppföljning.

Uppföljning och bedömning av kliniska resultat En 24h National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) undersökning kommer att registreras. MR-undersökning kommer att utföras som en del av rutinvården. Efterföljande uppföljningsbesök kommer att schemaläggas 7-10 dagar efter utskrivning, 30 dagar och 90 dagar, och inkluderar den modifierade Rankin-skalan (mRS) som bedömer global funktionsnedsättning, Barthel-indexet som bedömer instrumentella aktiviteter i det dagliga livet, NIHSS-examen som bedömer neurologiskt underskott. Den behandlande neurologen som kommer att vara blind för behandlingsgruppen kommer att bedöma patienterna vid uppföljning.

Primärt resultat Den primära studiens slutpunkt är graden av funktionsnedsättning eller beroende efter 90 dagar, bedömd av mRS-skiftet. Ett globalt mått på funktionshinder, mRS består av sju grader från 0 (inga symtom) till 6 (död). MRS kommer att bedömas på ett formellt operationaliserat sätt med hjälp av Rankin Focused Assessment - Ambulation (RFA-A). 90-dagars mRS kommer att bedömas av studiepersonal som är certifierad i poängsättningen av mRS med hjälp av RFA-A och kommer att bli blind för behandlingsuppdrag.

Sekundära resultat

Studiens sekundära slutpunkter är: 1) NIHSS-poäng vid 24h; 2) mRS vid utskrivning och 90 dagar; 3) Barthel Index vid 7, 30 och 90 dagar; 4) volym av hjärninfarkt mätt med en CT- eller MRI-skanning inom 72 timmar efter ingreppet. En rutin-MRT erhållen inom 72 timmar efter interventionen och vid 90 dagar kommer att användas för att beräkna infarktvolymen. Förändringen i storleken på infarkten kommer också att jämföras med den infarktstorlek som förutsägs av CT-perfusionsavbildningen före proceduren. Studiens säkerhetsslutpunkter är: 1) alla allvarliga biverkningar; 2) symptomatisk intrakraniell blödning; 3) varje intrakraniell blödning; 4) hjärtinfarkt; 5) leverfunktion; 6) dödlighet och 7) frekvens av dekompressiva kraniektomier i varje grupp.

NIHSS är en nedsättningsskala med 15 punkter, avsedd att utvärdera neurologiskt utfall och återhämtningsgrad för patienter med stroke. Skalan bedömer medvetandenivå, extraokulära rörelser, synfält, ansiktsmuskelfunktion, extremitetsstyrka, sensorisk funktion, koordination (ataxi), språk (afasi), tal (dysartri) och hemi-ouppmärksamhet (försummelse)10, 11. NIHSS utformades för att bedöma skillnader i interventioner i kliniska prövningar, även om dess användning ökar inom patientvården som ett initialt bedömningsverktyg och vid planering av postakut vårddisposition10.

BI utvecklades 196512 och modifierades senare av Granger och medarbetare13 som en poängteknik som mäter patientens prestation i 10 aktiviteter i det dagliga livet. BI anses vara en pålitlig handikappskala för strokepatienter. Föremålen kan delas in i en grupp som är relaterad till egenvård (matning, skötsel, bad, påklädning, tarm- och blåsvård och toalettanvändning) och en grupp relaterad till rörlighet (ambulering, förflyttningar och trappklättring). Den maximala poängen är 100 om 5-punktssteg används, vilket indikerar att patienten är helt oberoende i fysisk funktion. Den lägsta poängen är 0, vilket representerar ett helt beroende sängliggande tillstånd.

Biverkningar och säkerhetsövervakning Kategorisering av biverkningar En kommitté för kliniska händelser kommer att validera och kategorisera biverkningarna. Denna kommitté kommer att bestå av tre sakkunniga läkare. Relationskategorier kommer att inkludera: (1) studera sjukdomsrelaterad: händelse som tydligt kan hänföras till underliggande sjukdomstillstånd utan någon tidsmässig relation till enheten, behandlingen eller medicineringen; (2) samtidig sjukdomsrelaterad: händelse som kan hänföras till annan sjukdom än studiesjukdomen utan tidsmässigt samband med enheten, behandlingen eller medicinen; (3) IV tPA-relaterad: händelse som tydligt kan hänföras till IV tPA-medicin utan tidsmässigt samband med enheten eller behandlingen; (4) procedurrelaterad: händelse har ett starkt tidsmässigt samband med proceduren eller behandlingen av implantationen av enheten eller någon annan hantering av användaren; (5) Minocyklinrelaterad: händelsen har ett starkt tidsmässigt samband med minocyklinet och alternativ etiologi är mindre sannolikt; (6) annat; och (7) okänd.

Patientsäkerhet är av yttersta vikt i denna studie, och omfattande uppsättningar procedurer finns på plats för att övervaka biverkningar i studien. Dessa procedurer är följande:

1. Data Safety Monitoring Board (DSMB). En Data Safety Monitoring Board (DSMB) kommer att träffas var tredje månad för att granska framstegen i denna studie (t.ex. registrering, prestanda) och data om säkerheten. Innan studien påbörjas kommer DSMB (i samråd med studiestatistiker och huvudutredare) att besluta om nödvändigheten av en interimsanalys, och i så fall tidpunkten för denna analys. Med hjälp av riktlinjer som fastställts av kommittén och utredarna innan studien påbörjas kan DSMB rekommendera att studien avslutas om någon av effektmåtten överskrider förutbestämda säkerhetströsklar. Dessutom kan DSMB rekommendera ändringar av protokollet om ett reversibelt säkerhetsproblem identifieras. Efter varje möte kommer DSMB-ordföranden att förbereda ett brev till studiens huvudutredare, Dr. Adnan Siddiqui, som kommer att beskriva säkerhetsgranskningen som ägde rum på mötet och som indikerar om det finns några säkerhetsproblem.
2. Medical Safety Monitor: Vi har också utsett en säkerhetsmonitor för studien som kommer att granska alla negativa händelser i studien när de inträffar och samråda med DSMB vid behov. Innan studien påbörjas kommer DSMB, efter samråd med studiens huvudutredare och huvudstatistiker, att upprätta en plan för hur monitorn kommer att rapportera säkerhetsproblem som uppstår under försöket.
3. Huvudutredare: Dr. Siddiqui kommer att informeras om DSMB:s kvartalsvisa utvärdering av studieprestanda och säkerhet och alla andra säkerhetsproblem som upptäcks av Medical Safety Monitor. Dessutom kommer Dr. Siddiqui att övervaka eventuella komplikationer, eventuella protokollöverträdelser, efterlevnad av medicinering och riskfaktorhantering på de deltagande platserna. Om några problem identifieras i dessa områden kommer Dr. Siddiqui att kontakta de berörda läkarna för att åtgärda problemet.
4. Projektkoordinator: Varje månad kommer projektkoordinatorn att sammanställa en kopia av biverkningsformulären för att granska för andra händelser än primära och sekundära slutpunkter. Syftet med denna granskning är att säkerställa att dessa händelser registreras och rapporteras och att leta efter indikationer på att allvarligare händelser kanske inte har rapporterats.

Läkemedelsrelaterade risker Minocyklin är förknippat med ett antal biverkningar som patienter bör övervakas noggrant. Vår plan för att övervaka patienter enligt varje biverkning som beskrivs i läkemedelsetiketten listas nedan.

Läkemedelsutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS): under rekryteringen kommer patienter att screenas för eventuella allergiska reaktioner under användning av läkemedel av tetracyklinklass tidigare, antingen genom direkt intervju med patienten vid adekvat mental status eller intervju med familjen . Om allergisk reaktion uppstår under sjukhusvistelse, kommer läkemedlet att avbrytas omedelbart. Patienterna kommer också att övervakas med fullständigt blodvärde var 48:e timme för att bedöma för eosinofili. Om patienter skrivs ut hem före 21 dagar och fortsätter att få läkemedlet, kommer instruktioner att ges att omedelbart kontakta medicinsk hjälp vid utslag, andningssvårigheter, klåda, ödem eller andra symtom som tyder på en allergisk reaktion.

Nedsatt njurfunktion: patienterna kommer att screenas före rekryteringen för att utesluta de med signifikant nedsatt njurfunktion. Hos de som är inskrivna kommer laboratoriebedömning av BUN- och kreatininnivåer att utföras var 48:e timme under sjukhusvistelse för att säkerställa att njurfunktionen är under det normala intervallet under behandlingsperioden.

Ljuskänslighet: patienter kommer att vara orienterade för att undvika exponering för sol när de tar minocyklin.

Biverkningar av det centrala nervsystemet (yrsel, yrsel, yrsel eller symtom): som en del av standardvården övervakas patienter som genomgår endovaskulär trombektomi på vår institution ständigt av ett team som inkluderar sjuksköterskor, avancerade läkare och läkare. Neurologisk bedömning görs två gånger om dagen under rundor för att upptäcka eventuell klinisk försämring hos dessa patienter.

Levertoxicitet: patienter kommer att screenas före rekryteringen för att utesluta de med betydande leverfunktionsnedsättning och strukturell kompromiss. Laboratoriebedömning av leverenzymer (AST och ALAT) och bilirubin kommer att övervakas var 72:e timme under sjukhusvistelse.

Laboratorietester som nämns ovan kommer också att utföras vid 7-10 dagars besök. Skydd av patientdata Forskningsmaterial kommer att inkludera patientens kliniska baslinjedata (d.v.s. patientens historia och fysiska fynd, mediciner) och resultaten av laboratorietester som CT- eller MR-avbildning av hjärnan, CT-angiografi, elektrokardiogram och blodprov som utförs för att fastställa orsaken till patientens stroke. Tester gjorda under uppföljning som en del av rutinvård såsom lipidprofil, hemoglobin A1C (om patienten är diabetiker), hjärn-CT eller MR-avbildning (om en stroke misstänks) och elektrokardiogram (om ett hjärtinfarkt misstänks) och händelser som inträffar som en del av uppföljningen i studien kommer att registreras. Resultaten av 24-48-timmars MRI och CTP-CTA som förvärvats som en del av studieprotokollet kommer att samlas in. Patientdata kommer att registreras på dataformulär och lagras i en säker databas. Information som samlas in under prövningen och som kan identifieras med en enskild patient kommer att förbli konfidentiell och kommer endast att avslöjas med patientens tillåtelse. Särskild försiktighet kommer att iakttas så att patientidentifikation inte avslöjas oavsiktligt i publikationer som är resultatet av denna studie (t.ex. namn på publicerade CT- eller MRI-skanningar kommer att täckas).

Beräkning av provstorlek Vi baserade vår beräkning på den kliniska prövningen utförd av Kohler et al4. För att uppnå 80 % effekt vid 5 % signifikansnivå i chi-kvadrattestet krävs 62 försökspersoner för varje grupp för att upptäcka en 20 % proportionsskillnad på % mRS ≤ 2 mellan två grupper. Förutse en förlust av uppföljning på 10 % nådde vi en slutlig urvalsstorlek på 67 per grupp.

Statistiska analyser En deskriptiv analys kommer att utföras. Kontinuerliga variabler med normalfördelning kommer att presenteras som medelvärden och standardavvikelse medan medianer och intervall kommer att användas för skev data. Vi kommer att använda procent och proportioner för att presentera kategoriska data. De två grupperna kommer att jämföras med avseende på kliniska baslinjeegenskaper inklusive ålder, kön, samsjukligheter, början av stroke till interventionsfördröjning, NIH-poäng vid presentation och pre-morbid mRS. Vi kommer också att jämföra TICI-poäng för revaskularisering i varje grupp. Oberoende T-test kommer att användas för att jämföra kontinuerlig variabel medan chi square kommer att användas för att jämföra kategoriska data. Alla sekundära och säkerhetsmässiga resultat kommer också att jämföras mellan grupperna.

Cochran-Mantel-Haenszel-testet kommer att genomföras för förändringen i Rankin-poäng. mRS kommer att dikotomiseras till ≤ 2 och > 2 för att uppskatta andelen handikappfria patienter i varje grupp. Oddskvoten med 95 % konfidensintervall kommer att beräknas för en mRS ≤ 2 för patienter på minocyklin. Ett alfafel på mer än 0,05 anses vara signifikant.