Minocyklin-effekt for å forbedre nevrologiske resultater hos pasienter som gjennomgår endovaskulær revaskularisering for akutt iskemisk slag

Overordnet design og begrunnelse for studiedesignet Studien vil være en prospektiv, randomisert, dobbeltblindet placebo, klinisk pilotstudie med ett senter. Pasienter med akutt iskemisk hjerneslag på grunn av stor karokklusjon som gjennomgår endovaskulær trombektomi vil bli inkludert (se avsnitt II - Protokoller, for detaljerte kriterier for inkludering og eksklusjon). Behandlingsgruppen vil få 200 mg intravenøst/oralt minocyklinhydroklorid i tillegg til endovaskulær trombektomi i totalt 21 dager. Kontrollgruppen vil motta standard medisinsk og endovaskulær behandling sammen med en lignende placebo. Pasienter vil bli randomisert til behandlings- eller kontrollgruppen av apoteket og eliminere seleksjonsskjevheten. Pasienten og evaluatoren vil være blinde for tildeling av pasienter for å minimere skjevheten ytterligere. Gjennom randomisering forventer vi å oppnå to grupper som er sammenlignbare i sine kliniske karakteristika ved baseline.

Dosebegrunnelse Forsøket utført av Fagan et al. viste at minocyklin er trygt hos pasienter med akutt iskemisk hjerneslag ved doser så høye som 10 mg/kg daglig over 72 timer. Imidlertid rapporterte de at én dosebegrensende toksisitet ble observert ved den dosen 2. En studie av Gordon et al på pasienter med amyotrofisk lateral sklerose (ALS) viste at minocyklin ble tolerert godt når dosen var minst 300 mg daglig. Forhøyelser av nitrogen og leverenzymer ble imidlertid observert over 6 måneders behandlingsperiode 6. På den annen side, når 200-400 mg IV-minocyklin ble brukt til behandling av infeksjonssykdommer, rapporterte 18 % av pasientene minst noen bivirkninger, hvorav halvparten var av gastrointestinal natur7.

Med tanke på studiene ovenfor, vil vi administrere minocyklin i en dose på 200 mg per dag i 21 dager. Denne dosen er lavere enn den minimale sikre dosen rapportert av Fagan et al2 og går ikke over dosen som brukes for ALS eller infeksjonssykdommer som resulterte i noen bivirkninger. Dosen har blitt brukt i tidligere kliniske studier på hjerneslag og har vist seg å være trygg og effektiv. Farmakokinetiske studier har vist at minocyklin har en halvlinje som nærmer seg 24 timer, noe som tillater dosering én gang daglig 2. I motsetning til tidligere studier som administrerte minocyklin i 5 dager, er varigheten vår forlenget, dvs. 21 dager. Dette er på grunn av det faktum at mikroglia er et av hovedmålene for minocyklin8, 9. Mikroglia forblir aktive i flere dager til uker etter en akutt iskemisk episode9. Derfor kan det være fornuftig å fortsette med stoffet i denne perioden.

Slutt på studie Definisjon En deltaker vil anses å ha fullført studien hvis han eller hun har fullført alle fasene av studiens siste kliniske oppfølging opptil tre måneder. Forsøket vil bli avsluttet etter at siste deltaker har fullført en 90 dagers oppfølging.

II - Protokoller Strategier for rekruttering og oppbevaring

Pasienter vil bli screenet etter presentasjon til legevakten med symptomer på akutt hjerneslag. Alle pasienter som anses å ha akutte iskemiske slag gjennomgår en rutinemessig hode-CT uten kontrast med påfølgende CT-perfusjon og CT-angiogram. En nevroradiolog, en hjerneslagnevrolog og en nevroendovaskulær stipendiat (med bakgrunnsutdanning i nevrokirurgi, nevrologi eller radiologi) vurderer disse tre skanningene umiddelbart. Basert på denne umiddelbare undersøkelsen, blir pasientene triagert til passende behandling, dvs. intravenøs trombolyse og/eller intraarteriell endovaskulær intervensjon basert på CT-angiografi og CT-perfusjonsavbildning som viser bergbart hjernevev.

Vi vil ekskludere alle pasienter med intrakraniell blødning. Pasienter som oppfyller kvalifikasjonskriteriene for å gjennomgå endovaskulær revaskulariseringsterapi vil få muligheten til å melde seg inn i studien. Et IRB-godkjent informert samtykke vil bli innhentet fra enten pasienten hvis han/hun kan gi samtykke eller fra et nærmeste familiemedlem eller helseomsorgsfullmektig. Pasienten vil deretter bli randomisert til intervensjon eller placebo på 1:1-måten. Randomiseringen vil bli utført av apotek ved bruk av interaktivt webresponssystem. Apoteket vil opprettholde kodingen for pasienten og gitt intervensjon.

Studiepopulasjon For å være kvalifisert for inkludering i forsøket må pasienter oppfylle følgende kriterier;

1. gi samtykke, enten av egen eller autorisert representant, vilje og evne til å delta i studieprosedyrer
2. Akutt innsettende fokal nevrologisk underskudd forenlig med akutt iskemisk hjerneslag, eller computertomografisk skanning forenlig med akutt cerebral iskemi
3. Alder over 18 år
4. Premorbid Rankin-score ≤ 3
5. Behandling med intraarterielle endovaskulære revaskulariseringsmetoder.
6. Pasienter bør gis første dose minocyklin så snart som mulig, senest 24 timer etter endovaskulær slagintervensjon

Alle individer som oppfyller noen av eksklusjonskriteriene ved baseline vil bli ekskludert fra studiedeltakelse:

1. Allergi/intoleranse mot tetracyklinantibiotika
2. Gravide - positiv graviditetstest ved innleggelse eller kjent for å være gravid
3. ALT eller AST > 3 ganger øvre normalgrense
4. Serumkreatinin > 2 mg/dL
5. Pasienten deltar i en annen klinisk studie når som helst i løpet av studiens varighet som kan forvirre behandlingen eller resultatene av denne undersøkelsen; og/eller
6. Har en alvorlig helsetilstand som potensielt kan føre til død innen 6 måneder.

Administrasjon av studieintervensjon Minocyklin eller placebo vil bli administrert til pasientene innen to timer før eller etter den endovaskulære prosedyren og fortsettes i 21 dager. Endovaskulær revaskulariseringsprosedyre vil bli utført som planlagt.

Dosering og administrasjon

Pasienter randomisert til minocyklin vil få 200 mg administrert én gang daglig i 21 dager. Den første dosen vil bli administrert på legevakten eller angiografisuiten før endovaskulær intervensjon eller innen de to første timene etter endovaskulær slagintervensjon. Hvis pasienten anses i stand til å svelge i henhold til den rutinemessige svelgetesten, vil studiemedisinen bli administrert oralt som intakte kapsler. Hvis pasienten anses å ha noen risiko for aspirasjon eller ikke er i stand til å svelge basert på svelgeevaluering, kan studiemedikamentet startes intravenøst ​​og senere byttes til oralt eller via sonde når det blir tilgjengelig.

Oppkjøp og ansvarlighet

Minocycline vil bli kjøpt opp fra Kaleida Health Pharmacy. Minocyklin og placebo vil bli tilberedt og distribuert av apoteket som er ansvarlig for å gi medisin til pasientene i akuttmottaket og/eller angiografisuiten. Apoteket er ansvarlig for å vurdere utløpsdatoen for legemidlet.

Formulering, utseende, emballasje og merking

Minocycline 200 mg vil blandes med vanlig saltvann og gis ved IV-administrasjon, eller leveres som kapsler som pasienten kan svelge. Placeboen vil bli pakket i en look-alike-innpakning. Placeboen vil ha samme farge og lukt. Det vil ikke være mulig å skille det fra placebo som vil ha samme utseende som stoffet. Pakkingen vil bli utført av apoteket.

Produktlagring og stabilitet

Legemidlet vil bli oppbevart ved romtemperatur på apoteket.

Seponering av studieintervensjon

Hvis uønsket effekt merkes mens pasienten er innlagt, vil en nevrolog vurdere pasienten og ta stilling til fortsettelse eller seponering av intervensjonen. Et skjema vil bli fylt ut av den legen og rapportert til Dr. Siddiqui som er PI for denne studien. Etter utskrivning vil pasientene få en 24-timers akutttelefon og e-post fra en utpekt sykepleierkoordinator. Sykepleieren vil avtale et besøk til klinikken eller legevakten. For detaljer om vurdering av uønskede hendelser og sikkerhetsovervåkingsplan, se avsnittet "Uønskede hendelsers kategorisering og sikkerhetsovervåking".

Deltakeravbrudd/uttak fra studien Deltakerne står fritt til å trekke seg fra deltakelsen i studien når som helst på forespørsel. En etterforsker kan avbryte eller trekke en deltaker fra studien av følgende grunn;

1. Svangerskap
2. Hvis nevrologen finner en klinisk uønsket hendelse, oppstår laboratorieavvik eller annen medisinsk tilstand eller situasjon slik at fortsatt deltakelse i studien ikke vil være i deltakerens beste interesse.
3. Dersom deltakeren oppfyller et eksklusjonskriterium (enten nyutviklet eller ikke tidligere anerkjent) som utelukker videre studiedeltakelse.
4. Deltaker ute av stand til å motta intervensjonen i mer enn 72 timer. Årsaken til at deltakeren avbryter eller trekker seg fra studien vil bli registrert på Case Report Form (CRF). Forsøkspersoner som signerer skjemaet for informert samtykke og er randomisert, men ikke mottar studieintervensjonen, kan erstattes. Forsøkspersoner som signerer skjemaet for informert samtykke, og blir randomisert og mottar studieintervensjonen, og som deretter trekker seg, eller trekkes eller avbrytes fra studien, vil ikke bli erstattet.

Tapte for å følge opp

En deltaker vil bli ansett som tapt for oppfølging hvis han eller hun ikke kommer tilbake for planlagt tre måneders besøk fra datoen for oppstart av behandlingen og ikke kan kontaktes av personalet på studiestedet.

Følgende tiltak vil bli iverksatt hvis en deltaker ikke kommer tilbake til klinikken for et nødvendig studiebesøk:

• Nettstedet vil forsøke å kontakte deltakeren og omplanlegge det tapte besøket innen en uke etter tapt avtale og gi deltakeren råd om viktigheten av å opprettholde den tildelte besøksplanen og finne ut om deltakeren ønsker å og/eller bør fortsette i studien.
• Før en deltaker anses som tapt for oppfølging, vil etterforskeren eller utpekeren gjøre sitt ytterste for å gjenvinne kontakten med deltakeren (3 telefonsamtaler og et bekreftet brev til deltakerens sist kjente postadresse vil bli sendt). Disse kontaktforsøkene vil bli dokumentert i deltakerens journal eller studiemappe.
• Skulle deltakeren fortsette å være utilgjengelig, vil han eller hun anses å ha trukket seg fra studien med en primær årsak til tapt for oppfølging.

Oppfølging og vurdering av kliniske utfall En 24-timers undersøkelse fra National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) vil bli registrert. MR-avbildning vil bli utført som en del av rutinemessig behandling. Påfølgende oppfølgingsbesøk vil bli planlagt 7-10 dager etter utskrivning, 30 dager og 90 dager, og inkluderer den modifiserte Rankin Scale (mRS) som vurderer global funksjonshemming, Barthel-indeksen som vurderer instrumentelle aktiviteter i dagliglivet, NIHSS-eksamen som vurderer nevrologisk underskudd. Den behandlende nevrologen som vil være blind for behandlingsgruppen vil vurdere pasientene ved oppfølging.

Primært resultat Det primære studiens endepunkt er graden av funksjonshemming eller avhengighet ved 90 dager, vurdert av mRS-skiftet. Et globalt mål på funksjonshemming, mRS består av syv grader fra 0 (ingen symptomer) til 6 (død). mRS vil bli vurdert på en formelt operasjonalisert måte ved bruk av Rankin Focused Assessment - Ambulation (RFA-A). 90-dagers mRS vil bli vurdert av studiepersonell som er sertifisert i skåringen av mRS ved bruk av RFA-A og vil bli blindet for behandlingsoppdrag.

Sekundære utfall

Studiens sekundære endepunkt er: 1) NIHSS-score ved 24 timer; 2) mRS ved utskrivning og 90 dager; 3) Barthel Index ved 7,30 og 90 dager; 4) volum av hjerneinfarkt målt ved en CT- eller MR-skanning innen 72 timer etter prosedyren. En rutinemessig MR oppnådd innen 72 timer etter intervensjon og etter 90 dager vil bli brukt for å beregne infarktvolumet. Endringen i størrelsen på infarkt vil også bli sammenlignet med infarktstørrelsen forutsagt av pre-prosedyren CT perfusjonsavbildning. Sluttpunkter for studiesikkerhet er: 1) alle alvorlige uønskede hendelser; 2) symptomatisk intrakraniell blødning; 3) enhver intrakraniell blødning; 4) hjerteinfarkt; 5) leverfunksjon; 6) dødelighet og 7) rate av dekompressive kraniektomier i hver gruppe.

NIHSS er en 15-elements svekkelsesskala, beregnet på å evaluere nevrologisk utfall og grad av utvinning for pasienter med hjerneslag. Skalaen vurderer bevissthetsnivå, ekstraokulære bevegelser, synsfelt, ansiktsmuskelfunksjon, ekstremitetsstyrke, sensorisk funksjon, koordinasjon (ataksi), språk (afasi), tale (dysartri) og hemi-uoppmerksomhet (forsømmelse)10, 11. NIHSS ble utformet for å vurdere forskjeller i intervensjoner i kliniske studier, selv om bruken av det øker i pasientbehandling som et innledende vurderingsverktøy og i planlegging av postakutt behandlingsdisposisjon10.

BI ble utviklet i 196512 og senere modifisert av Granger og medarbeidere13 som en skåringsteknikk som måler pasientens ytelse i 10 daglige aktiviteter. BI anses som en pålitelig funksjonshemmingsskala for slagpasienter. Elementene kan deles inn i en gruppe som er relatert til egenomsorg (mating, stell, bading, påkledning, tarm- og blærepleie og toalettbruk) og en gruppe knyttet til mobilitet (ambulering, forflytninger og trappegang). Maksimal poengsum er 100 hvis 5-punkts inkrement brukes, noe som indikerer at pasienten er fullstendig uavhengig i fysisk funksjon. Den laveste poengsummen er 0, som representerer en totalt avhengig sengeliggende tilstand.

Bivirkninger og sikkerhetsovervåking Bivirkningskategorisering En komité for kliniske hendelser vil validere og kategorisere bivirkningene. Denne komiteen vil bestå av tre sakkyndige leger. Relasjonskategorier vil inkludere: (1) studie sykdomsrelatert: hendelse som tydelig kan tilskrives underliggende sykdomstilstand uten noen tidsmessig sammenheng med enheten, behandlingen eller medisinen; (2) samtidig sykdomsrelatert: hendelse som kan tilskrives annen sykdom enn studiesykdommen uten noen tidsmessig sammenheng med enheten, behandlingen eller medisinen; (3) IV tPA-relatert: hendelse som tydelig kan tilskrives IV tPA-medisin uten noen tidsmessig sammenheng med enheten eller behandlingen; (4) prosedyrerelatert: hendelsen har et sterkt tidsmessig forhold til prosedyren eller behandlingen av implantasjonen av enheten eller enhver brukerhåndtering; (5) Minocyklinrelatert: hendelsen har et sterkt tidsmessig forhold til minocyklinet og alternativ etiologi er mindre sannsynlig; (6) annet; og (7) ukjent.

Pasientsikkerhet er av største betydning i denne studien, og omfattende sett med prosedyrer er på plass for å overvåke uønskede hendelser i studien. Disse prosedyrene er som følger:

1. Data Safety Monitoring Board (DSMB). Et datasikkerhetsovervåkingsråd (DSMB) vil møtes hver tredje måned for å vurdere fremdriften til denne studien (f.eks. påmelding, ytelse) og data om sikkerheten. Før studien starter, vil DSMB (i samråd med studiestatistikerne og hovedetterforsker) ta stilling til nødvendigheten av en foreløpig analyse, og i så fall tidspunktet for denne analysen. Ved å bruke retningslinjer fastsatt av komiteen og etterforskerne før studien begynner, kan DSMB anbefale avslutning av studien hvis noen av endepunktene overskrider forhåndsetablerte sikkerhetsterskler. I tillegg kan DSMB anbefale endringer i protokollen hvis et reversibelt sikkerhetsproblem er identifisert. Etter hvert møte vil DSMB-lederen utarbeide et brev til studiens hovedetterforsker, Dr. Adnan Siddiqui, som vil beskrive sikkerhetsgjennomgangen som fant sted på møtet, og som indikerer om det eksisterer sikkerhetsproblemer.
2. Medisinsk sikkerhetsmonitor: Vi har også utnevnt en sikkerhetsmonitor for studien som vil gjennomgå alle uønskede hendelser i studien etter hvert som de oppstår og rådføre seg med DSMB om nødvendig. Før studien begynner, vil DSMB, etter å ha rådført seg med studiens hovedetterforsker og hovedstatistiker, etablere en plan for hvordan monitoren vil rapportere sikkerhetsproblemer som oppstår under forsøket.
3. Hovedetterforsker: Dr. Siddiqui vil bli informert om DSMBs kvartalsvise vurdering av studieytelse og sikkerhet og alle andre sikkerhetsproblemer oppdaget av Medical Safety Monitor. I tillegg vil Dr. Siddiqui overvåke eventuelle komplikasjoner, brudd på protokollen, overholdelse av medisiner og risikofaktorhåndtering på de deltakende nettstedene. Hvis noen problemer blir identifisert i disse områdene, vil Dr. Siddiqui kontakte de berørte legene for å rette opp problemet.
4. Prosjektkoordinator: Hver måned vil prosjektkoordinatoren sette sammen en kopi av skjemaene for uønskede hendelser for å se etter andre hendelser enn primære og sekundære endepunkter. Hensikten med denne gjennomgangen er å sikre at disse hendelsene blir registrert og rapportert og å se etter indikasjoner på at mer alvorlige hendelser kanskje ikke har blitt rapportert.

Legemiddelrelaterte risikoer Minocyklin er assosiert med en rekke bivirkninger som pasienter bør overvåkes nøye for. Planen vår om å overvåke pasienter i henhold til hver bivirkning beskrevet i legemiddeletiketten er oppført nedenfor.

Legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS): under rekruttering vil pasienter bli screenet for eventuelle allergiske reaksjoner under bruk av tetracyklin-klassemedisiner i fortiden, enten ved direkte intervju med pasienten i tilfelle adekvat mental status eller intervju med familien . Hvis allergisk reaksjon oppstår under sykehusinnleggelse, vil stoffet seponeres umiddelbart. Pasienter vil også bli overvåket med fullstendig blodtelling hver 48. time for å vurdere for eosinofili. Hvis pasienter skrives ut før 21 dager og fortsetter å motta stoffet, vil instruksjoner bli gitt om å umiddelbart kontakte medisinsk hjelp i tilfelle utslett, pustevansker, kløe, ødem eller andre symptomer som tyder på en allergisk reaksjon.

Nyresvikt: Pasienter vil bli screenet før rekruttering for å ekskludere de med betydelig nedsatt nyrefunksjon. Hos de som er påmeldt, vil laboratorievurdering av BUN- og kreatininnivåer utføres hver 48. time under sykehusinnleggelse for å sikre at nyrefunksjonen er under normalområdet under behandlingsperioden.

Fotosensitivitet: Pasienter vil være orientert for å unngå eksponering for sol mens de tar minocyklin.

Bivirkninger fra sentralnervesystemet (ørhet, svimmelhet, svimmelhet eller symptomer): Som en del av standardbehandlingen blir pasienter som gjennomgår endovaskulær trombektomi ved vår institusjon konstant overvåket av et team som inkluderer sykepleiere, avanserte behandlere og leger. Nevrologisk vurdering utføres to ganger daglig under runder for å oppdage eventuell klinisk forverring hos disse pasientene.

Levertoksisitet: Pasienter vil bli screenet før rekruttering for å ekskludere de med betydelig nedsatt leverfunksjon og strukturelt kompromiss. Laboratorievurdering av leverenzymer (AST og ALAT) og bilirubin vil bli overvåket hver 72. time under sykehusinnleggelse.

Laboratorietester nevnt ovenfor vil også bli utført ved 7-10 dagers besøk. Beskyttelse av pasientdata Forskningsmateriale vil inkludere pasientens baseline kliniske data (dvs. pasientens historie og fysiske funn, medisiner), og resultatene av laboratorietester som hjerne-CT- eller MR-avbildning, CT-angiografi, elektrokardiogram og blodprøver utført for å bestemme årsaken til pasientens hjerneslag. Tester utført under oppfølging som en del av rutinemessig behandling som lipidprofil, hemoglobin A1C (hvis pasienten er diabetiker), hjerne-CT eller MR-avbildning (hvis det er mistanke om hjerneslag), og elektrokardiogram (hvis det er mistanke om en MI) og hendelser som oppstår som en del av oppfølgingen i studien vil bli registrert. Resultatene av 24-48-timers MR og CTP-CTA innhentet som en del av studieprotokollen vil bli samlet inn. Pasientdata vil bli registrert på dataskjemaer og vil bli lagret i en sikret database. Informasjon som samles inn under utprøvingen som kan identifiseres med en individuell pasient, vil forbli konfidensiell og vil bare bli avslørt med pasientens tillatelse. Spesifikk forsiktighet vil bli tatt slik at pasientidentifikasjon ikke vil bli avslørt utilsiktet i publikasjoner som er resultatet av denne studien (f.eks. navn på publiserte CT- eller MR-skanninger vil bli dekket).

Beregning av prøvestørrelse Vi baserte vår beregning på den kliniske studien utført av Kohler et al4. For å oppnå 80 % kraft ved 5 % signifikansnivå i Chi-square-testen, kreves det 62 forsøkspersoner for hver gruppe for å oppdage en 20 % proporsjonsforskjell på % mRS ≤ 2 mellom to grupper. Forutsatt et tap av oppfølging på 10 % nådde vi en endelig utvalgsstørrelse på 67 per hver gruppe.

Statistiske analyser Det skal utføres en beskrivende analyse. Kontinuerlige variabler med normalfordeling vil bli presentert som gjennomsnitt og standardavvik mens medianer og rekkevidde vil bli brukt for skjeve data. Vi vil bruke prosent og proporsjoner for å presentere kategoriske data. De to gruppene vil bli sammenlignet for baseline kliniske karakteristika inkludert alder, kjønn, komorbiditeter, utbruddet av hjerneslag til intervensjonsforsinkelse, NIH-score ved presentasjon og pre-sykelig mRS. Vi vil også sammenligne TICI-skårer for revaskularisering i hver gruppe. Uavhengig T-test vil bli brukt til å sammenligne kontinuerlig variabel mens chi square vil bli brukt til å sammenligne kategoriske data. Alle sekundære og sikkerhetsmessige utfall vil også bli sammenlignet mellom gruppene.

Cochran-Mantel-Haenszel-testen vil bli utført for skiftet i Rankin-score. mRS vil dikotomeres til ≤ 2 og > 2 for å estimere andelen funksjonshemningsfrie pasienter i hver gruppe. Oddsforholdet med 95 % konfidensintervall vil bli beregnet for en mRS ≤ 2 for pasienter på minocyklin. En alfafeil på mer enn 0,05 vil bli ansett som signifikant.