급성 허혈성 뇌졸중으로 혈관내 재관류술을 받은 환자의 신경학적 예후 개선에 대한 미노사이클린의 효능

연구 설계에 대한 전체 설계 및 이론적 근거 연구는 전향적 무작위 이중 맹검 위약 단일 센터 예비 임상 시험이 될 것입니다. 혈관내 혈전 절제술을 받는 큰 혈관 폐색으로 인한 급성 허혈성 뇌졸중 환자가 포함됩니다(포함 및 제외에 대한 자세한 기준은 섹션 II - 프로토콜 참조). 치료 그룹은 총 21일 동안 혈관내 혈전 절제술과 함께 200mg의 정맥/경구 미노사이클린 염산염을 투여받게 됩니다. 대조군은 비슷한 모양의 위약과 함께 표준 의료 및 혈관 내 치료를 받게 됩니다. 선택 편향을 제거하여 약국에서 환자를 치료군 또는 대조군으로 무작위 배정합니다. 환자와 평가자는 편향을 더욱 최소화하기 위해 환자 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다. 무작위화를 통해 기준선 임상 특성에서 비교할 수 있는 두 그룹을 달성할 것으로 기대합니다.

용량의 정당성 Fagan 등이 수행한 임상시험에서 미노사이클린은 급성 허혈성 뇌졸중 환자에게 매일 72시간 동안 10mg/kg의 고용량을 투여해도 안전한 것으로 나타났습니다. 그러나 그들은 그 용량에서 하나의 용량 제한 독성이 관찰되었다고 보고했습니다 2. 근위축성 측삭 경화증(ALS) 환자에 대한 Gordon 등의 연구에 따르면 미노사이클린은 매일 최소 300mg 용량일 때 내약성이 우수했습니다. 그러나 질소와 간 효소의 상승은 6개월의 치료 기간 동안 기록되었습니다 6. 반면에, 감염성 질환 치료를 위해 200-400mg의 IV minocycline을 사용했을 때, 환자의 18%가 적어도 약간의 부작용을 보고했으며, 그 중 절반은 본질적으로 위장관계였습니다7.

위의 연구를 고려하여 21일 동안 하루에 200mg의 미노사이클린을 투여할 것입니다. 이 용량은 Fagan et al2에 의해 보고된 최소 안전 용량보다 낮고 일부 부작용을 초래한 ALS 또는 전염병에 사용되는 용량을 초과하지 않습니다. 용량은 뇌졸중에 대한 이전 임상 시험에서 사용되었으며 안전하고 효과적인 것으로 입증되었습니다. 약동학 연구에 따르면 미노사이클린은 1일 1회 투약을 허용하는 24시간에 가까운 반줄이 있는 것으로 나타났습니다. 5일 동안 미노사이클린을 투여한 이전 시험과 달리 우리의 기간은 연장됩니다(즉, 21일). 이는 소교세포가 미노사이클린8, 9의 주요 표적 중 하나라는 사실 때문입니다. 따라서 그 기간 동안 약물을 계속 복용하는 것이 현명할 수 있습니다.

연구 종료 정의 참가자가 연구의 마지막 임상 후속 조치(최대 3개월)의 모든 단계를 완료한 경우 참가자는 연구를 완료한 것으로 간주됩니다. 시험은 마지막 참가자가 90일의 후속 조치를 완료한 후에 종료됩니다.

II - 채용 및 유지를 위한 프로토콜 전략

급성 뇌졸중 증상으로 응급실에 내원한 환자는 선별 검사를 받게 됩니다. 급성 허혈성 뇌졸중이 있는 것으로 간주되는 모든 환자는 후속 CT 관류 및 CT 혈관 조영술과 함께 일상적인 비조영 머리 CT를 받습니다. 신경 방사선 전문의, 뇌졸중 신경과 전문의 및 신경내혈관 동료(신경외과, 신경학 또는 방사선과에 대한 배경 교육을 받은)가 이 세 가지 스캔을 즉시 평가합니다. 이 즉각적인 선별검사를 기반으로 환자는 적절한 치료 즉, 구제 가능한 뇌 조직을 보여주는 CT 혈관조영술 및 CT 관류 영상을 기반으로 한 혈관내 개입에서 정맥 혈전 용해 및/또는 동맥 내 치료로 분류됩니다.

두개내 출혈이 있는 모든 환자를 제외합니다. 혈관내 재혈관화 요법을 받기 위한 적격성 기준을 충족하는 환자에게는 연구에 등록할 수 있는 옵션이 제공됩니다. IRB 승인 정보에 입각한 동의는 환자가 동의할 수 있는 경우 환자 또는 직계 가족 또는 건강 관리 대리인으로부터 얻을 수 있습니다. 그런 다음 환자는 1:1 방식으로 개입 또는 위약에 무작위 배정됩니다. 무작위화는 대화형 웹 응답 시스템을 사용하여 약국에서 수행합니다. 약국은 주어진 환자 및 개입에 대한 코딩을 유지합니다.

연구 모집단 시험에 포함될 자격이 있는 환자는 다음 기준을 충족해야 합니다.

1. 본인 또는 위임 대리인에 의한 동의 제공, 연구 절차에 참여할 의지 및 능력
2. 급성 허혈성 뇌졸중과 일치하는 급성 발병 국소 신경학적 결손 또는 급성 대뇌 허혈과 일치하는 컴퓨터 단층 촬영 스캔
3. 18세 이상
4. Premorbid Rankin 점수 ≤ 3
5. 동맥 내 혈관 재관류 방법으로 치료합니다.
6. 환자는 가능한 한 빨리 미노사이클린의 첫 용량을 투여해야 하며, 늦어도 혈관내 뇌졸중 개입 후 24시간 이내에 투여해야 합니다.

베이스라인에서 제외 기준을 충족하는 모든 개인은 연구 참여에서 제외됩니다.

1. 테트라사이클린 항생제에 대한 알레르기/내약성
2. 임산부 - 입원 시 임신 테스트 결과 양성이거나 임신한 것으로 알려진 경우
3. ALT 또는 AST > 정상 상한치의 3배
4. 혈청 크레아티닌 > 2 mg/dL
5. 환자가 본 조사의 치료 또는 결과를 혼란스럽게 할 수 있는 연구 기간 동안 언제든지 다른 임상 시험에 참여하고 있습니다. 및/또는
6. 6개월 이내에 잠재적으로 사망에 이를 수 있는 심각한 건강 상태를 가지고 있습니다.

연구 개입 투여 미노사이클린 또는 위약을 혈관내 시술 전후 2시간 이내에 환자에게 투여하고 21일 동안 계속합니다. 혈관내 재관류 시술은 계획대로 시행될 것입니다.

투약 및 관리

미노사이클린으로 무작위 배정된 환자는 21일 동안 하루에 한 번 200mg을 투여받게 됩니다. 첫 번째 투여량은 혈관내 개입 전 또는 혈관내 뇌졸중 개입 첫 2시간 이내에 응급실 또는 혈관 조영실에서 투여됩니다. 일상적인 삼킴 검사에 따라 환자가 삼킬 수 있는 것으로 간주되는 경우, 연구 약물은 온전한 캡슐로 경구 투여됩니다. 환자가 흡인 위험이 있는 것으로 간주되거나 삼킴 평가를 기준으로 삼킬 수 없는 경우, 연구 약물은 정맥 경로를 사용하여 시작하고 나중에 사용할 수 있게 되면 경구 또는 영양 튜브를 통해 전환할 수 있습니다.

인수 및 책임

미노사이클린은 Kaleida Health Pharmacy에서 구입합니다. 미노사이클린과 위약은 응급실 및/또는 혈관조영실에서 환자에게 약을 제공하는 약국에서 준비하고 배포합니다. 약국은 약의 만료 날짜를 평가할 책임이 있습니다.

제형, 외관, 포장 및 라벨링

Minocycline 200mg은 생리 식염수와 혼합하여 IV 투여하거나 환자가 삼킬 수 있도록 캡슐로 제공됩니다. 위약은 유사 포장으로 포장됩니다. 위약은 같은 색과 냄새를 가질 것입니다. 약물과 동일한 외관을 갖게 될 위약과 구별하는 것은 불가능할 것입니다. 포장은 약국에서 합니다.

제품 보관 및 안정성

약은 약국의 실온에서 보관됩니다.

연구 개입 중단

환자가 입원하는 동안 부작용이 발견되면 신경과 전문의가 환자를 평가하고 중재의 지속 또는 중단을 결정합니다. 해당 의사가 양식을 작성하고 이 시험의 PI인 Dr. Siddiqui에게 보고합니다. 퇴원 후 환자는 24시간 응급 라인과 지정된 간호사 코디네이터의 이메일을 받게 됩니다. 간호사는 병원이나 응급실 방문 일정을 잡을 것입니다. 이상반응 평가 및 안전성 모니터링 계획에 대한 자세한 내용은 "이상반응 분류 및 안전성 모니터링" 섹션을 참조하십시오.

참가자 연구 중단/철회 참가자는 요청 시 언제든지 연구 참여를 철회할 수 있습니다. 연구자는 다음과 같은 이유로 참가자를 연구에서 중단하거나 철회할 수 있습니다.

1. 임신
2. 신경과 전문의가 연구에 계속 참여하는 것이 참가자에게 최선의 이익이 되지 않는 임상적 부작용, 검사실 이상 또는 기타 의학적 상태나 상황이 발생하는 경우.
3. 참가자가 추가 연구 참여를 배제하는 제외 기준(새롭게 개발되었거나 이전에 인식되지 않은 것)을 충족하는 경우.
4. 72시간 이상 중재를 받을 수 없는 참여자. 참가자 중단 또는 연구 철회 이유는 사례 보고서 양식(CRF)에 기록됩니다. 피험자 동의서에 서명하고 무작위 배정되지만 연구 개입을 받지 않는 피험자는 교체될 수 있습니다. 피험자 동의서에 서명하고 무작위 배정되어 연구 개입을 받은 후 연구를 철회하거나 연구에서 철회 또는 중단된 피험자는 대체되지 않습니다.

후속 조치를 잃음

참가자가 치료 시작일로부터 시작하여 예정된 3개월 방문에 돌아오지 않고 연구 기관 직원과 연락할 수 없는 경우 참가자는 후속 조치를 받지 못한 것으로 간주됩니다.

참가자가 필수 연구 방문을 위해 클리닉으로 돌아가지 않는 경우 다음 조치가 취해집니다.

• 사이트는 참가자에게 연락을 시도하고 놓친 약속 일주일 이내에 놓친 방문 일정을 재조정하고 지정된 방문 일정을 유지하는 것의 중요성에 대해 참가자에게 조언하고 참가자가 연구를 계속하기를 원하는지 및/또는 계속해야 하는지 확인합니다.
• 참가자가 후속 조치를 할 수 없는 것으로 간주되기 전에 조사관 또는 피지명인은 참가자와 다시 연락하기 위해 모든 노력을 기울일 것입니다(3번의 전화 통화와 참가자의 마지막으로 알려진 우편 주소로 확인 서신이 발송됨). 이러한 접촉 시도는 참가자의 의료 기록 또는 연구 파일에 문서화됩니다.
• 참가자에게 계속해서 연락할 수 없는 경우, 그 또는 그녀는 후속 조치 실패의 주된 이유로 연구에서 탈퇴한 것으로 간주됩니다.

후속 조치 및 임상 결과 평가 24시간 NIHSS(National Institute of Health Stroke Scale) 검사가 기록됩니다. MR 영상은 일상적인 치료의 일부로 수행됩니다. 후속 방문은 퇴원 후 7-10일, 30일 및 90일에 예정되며, 여기에는 글로벌 장애를 평가하는 mRS(modified Rankin Scale), 일상 생활의 도구적 활동을 평가하는 Barthel Index, 평가하는 NIHSS 시험이 포함됩니다. 신경학적 결핍. 치료 그룹을 보지 못하는 주치의 신경과 전문의는 후속 조치에서 환자를 평가할 것입니다.

1차 결과 1차 연구 종점은 mRS 이동으로 평가된 90일에서의 장애 또는 의존 정도입니다. 장애의 글로벌 척도인 mRS는 0(증상 없음)에서 6(사망)까지의 7개 등급으로 구성됩니다. mRS는 Rankin Focused Assessment - Ambulation(RFA-A)을 사용하여 공식적으로 운용되는 방식으로 평가됩니다. 90일 mRS는 RFA-A를 사용하여 mRS 채점에서 인증된 연구 인력에 의해 평가되고 치료 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다.

이차 결과

연구 2차 종료점은 다음과 같습니다. 1) 24시간에 NIHSS 점수; 2) 퇴원 및 90일째 mRS; 3) 7, 30 및 90일에서의 Barthel 지수; 4) 시술 후 72시간 이내에 CT 또는 MRI 스캔에 의해 측정된 뇌경색 용적. 중재 후 72시간 이내 및 90일에 얻은 일상적인 MRI는 경색 부피를 계산하는 데 사용됩니다. 경색 크기의 변화는 또한 시술 전 CT 관류 영상으로 예측된 ​​경색 크기와 비교될 것입니다. 연구 안전성 종점은 다음과 같습니다: 1) 모든 심각한 부작용; 2) 증후성 두개내 출혈; 3) 두개내 출혈; 4) 심근경색; 5) 간 기능; 6) 각 그룹의 사망률 및 7) 감압 두개골 절제율.

NIHSS는 뇌졸중 환자의 신경학적 결과와 회복 정도를 평가하기 위한 15개 항목의 손상 척도입니다. 이 척도는 의식 수준, 안구 운동, 시야, 안면 근육 기능, 사지 근력, 감각 기능, 협응(운동 실조), 언어(실어증), 언어(조음 장애) 및 편측 부주의(무시)10, 11의 수준을 평가합니다. NIHSS는 초기 평가 도구로서 환자 치료 및 급성기 후 치료 계획10으로 환자 치료에서 사용이 증가하고 있지만 임상 시험에서 개입의 차이를 평가하도록 설계되었습니다.

BI는 1965년에12 개발되었고 나중에 Granger와 동료13에 의해 일상 생활의 10가지 활동에서 환자의 성과를 측정하는 스코어링 기법으로 수정되었습니다. BI는 뇌졸중 환자를 위한 신뢰할 수 있는 장애 척도로 간주됩니다. 항목은 자기관리(수유, 몸단장, 목욕, 옷입기, 대소변 관리, 화장실 사용)와 관련된 항목과 이동과 관련된 항목(보행, 이동, 계단 오르기)으로 나눌 수 있습니다. 최대 점수는 5점 증분을 사용하는 경우 100이며, 이는 환자가 신체 기능에서 완전히 독립적임을 나타냅니다. 가장 낮은 점수는 0으로, 전적으로 의존적인 누워만 있는 상태를 나타냅니다.

부작용 및 안전성 모니터링 부작용 분류 임상 사건 위원회가 부작용을 확인하고 분류합니다. 이 위원회는 3명의 전문 의사로 구성됩니다. 관련성 범주에는 다음이 포함됩니다. (2) 수반되는 질병 관련: 장치, 치료 또는 투약과 시간적 관계가 없는 연구 질병 이외의 질병에 기인한 사건; (3) IV tPA 관련: 장치 또는 치료와 시간 관계 없이 IV tPA 투약에 명백히 기인한 사건; (4) 절차 관련: 이벤트는 장치 이식의 절차나 치료 또는 사용자 취급과 강한 시간적 관계가 있습니다. (5) 미노사이클린 관련: 사건은 미노사이클린과 강한 시간적 관계가 있고 대체 병인은 가능성이 적습니다. (6) 기타 및 (7) 알 수 없음.

이 시험에서는 환자의 안전이 가장 중요하며, 시험에서 부작용을 모니터링하기 위한 광범위한 절차가 마련되어 있습니다. 이러한 절차는 다음과 같습니다.

1. 데이터 안전 모니터링 보드(DSMB). DSMB(Data Safety Monitoring Board)는 3개월마다 만나 본 연구의 진행 상황(예: 등록, 성과) 및 안전성에 대한 데이터를 검토합니다. 연구가 시작되기 전에 DSMB(연구 통계학자 및 수석 조사관과 협의하여)는 중간 분석의 필요성과 필요하다면 이 분석의 시기를 결정할 것입니다. 연구가 시작되기 전에 위원회와 조사관이 설정한 지침을 사용하여 DSMB는 종점이 미리 설정된 안전 임계값을 초과하는 경우 연구 종료를 권장할 수 있습니다. 또한 DSMB는 가역적 안전 문제가 확인된 경우 프로토콜 수정을 권장할 수 있습니다. 각 회의 후 DSMB 의장은 연구 책임자인 Adnan Siddiqui 박사에게 회의에서 발생한 안전성 검토를 설명하고 안전성 문제가 있는지 여부를 나타내는 편지를 준비합니다.
2. 의료 안전 모니터: 또한 연구에서 발생하는 모든 부작용을 검토하고 필요한 경우 DSMB와 상담할 안전 모니터를 연구에 임명했습니다. 연구가 시작되기 전에 DSMB는 연구 주임 시험자 및 주 통계학자와 협의한 후 모니터가 시험 중에 발생하는 안전 문제를 보고하는 방법에 대한 계획을 수립합니다.
3. 주임 연구원: Dr. Siddiqui는 DSMB의 연구 성과 및 안전성에 대한 분기별 평가와 의료 안전 모니터에서 발견한 기타 안전 문제에 대한 정보를 받게 됩니다. 또한 Dr. Siddiqui는 참여 사이트에서 모든 합병증, 프로토콜 위반, 투약 준수 및 위험 요인 관리를 모니터링합니다. 이러한 영역에서 문제가 확인되면 Dr. Siddiqui는 문제를 해결하기 위해 관련 의사에게 연락할 것입니다.
4. 프로젝트 코디네이터: 매월 프로젝트 코디네이터는 부작용 양식 사본을 편집하여 1차 및 2차 종료점 이외의 사건을 검토합니다. 이 검토의 목적은 이러한 사건이 기록 및 보고되었는지 확인하고 더 심각한 사건이 보고되지 않았을 수 있다는 징후를 찾는 것입니다.

약물 관련 위험 미노사이클린은 환자를 주의 깊게 모니터링해야 하는 여러 부작용과 관련이 있습니다. 약물 라벨에 설명된 각 부작용에 따라 환자를 모니터링할 계획은 다음과 같습니다.

호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진(DRESS): 환자 모집 시 과거 테트라사이클린계 약물 사용에 따른 알레르기 반응이 있는지 환자를 대상으로 정신 상태가 적절한 경우 직접 면담 또는 가족 면담을 통해 선별합니다. . 입원 중 알레르기 반응이 나타나면 즉시 약물을 중단합니다. 또한 호산구 증가증을 평가하기 위해 48시간마다 전체 혈구 수로 환자를 모니터링합니다. 환자가 21일 이전에 퇴원하고 약물을 계속 투여받는 경우 발진, 호흡 곤란, 가려움증, 부종 또는 기타 알레르기 반응을 암시하는 증상이 있는 경우 즉시 의료 지원을 받으라는 지침이 제공됩니다.

신장 기능 장애: 심각한 신장 기능 장애가 있는 환자를 제외하기 위해 모집 전에 환자를 선별합니다. 등록된 환자의 경우 BUN 및 크레아티닌 수치에 대한 검사실 평가가 치료 기간 동안 신장 기능이 정상 범위 미만인지 확인하기 위해 입원 기간 동안 48시간마다 수행됩니다.

감광성: 환자는 미노사이클린을 복용하는 동안 태양에 노출되지 않도록 합니다.

중추신경계 부작용(현기증, 현기증, 현기증 또는 증상): 표준 치료의 일환으로 저희 기관에서 혈관내 혈전 절제술을 받는 환자는 간호사, 고급 의료 종사자 및 의사를 포함한 팀이 지속적으로 모니터링합니다. 신경학적 평가는 라운드 동안 하루에 두 번 수행되어 이러한 환자의 임상적 악화를 감지합니다.

간독성: 심각한 간 기능 손상 및 구조적 손상이 있는 환자를 제외하기 위해 모집 전에 환자를 선별합니다. 간 효소(AST 및 ALT) 및 빌리루빈의 검사실 평가는 입원 기간 동안 매 72시간마다 모니터링됩니다.

위에서 언급한 실험실 테스트도 7-10일 방문 시 수행됩니다. 환자 데이터 보호 연구 자료에는 환자의 기본 임상 데이터(예: 환자의 병력 및 신체 소견, 약물), 뇌 CT 또는 MR 영상, CT 혈관조영술, 심전도 및 혈액 검사와 같은 실험실 테스트 결과가 포함됩니다. 환자의 뇌졸중의 원인을 결정합니다. 지질 프로필, 헤모글로빈 A1C(환자가 당뇨병인 경우), 뇌 CT 또는 MR 영상(뇌졸중이 의심되는 경우), 심전도(MI가 의심되는 경우) 및 사건과 같은 일상적인 치료의 일환으로 후속 조치 중에 수행되는 검사 연구에서 후속 조치의 일부로 발생하는 모든 것이 기록됩니다. 연구 프로토콜의 일부로 획득한 24-48시간 MRI 및 CTP-CTA의 결과가 수집됩니다. 환자 데이터는 데이터 양식에 기록되며 보안 데이터베이스에 저장됩니다. 개별 환자로 식별될 수 있는 임상시험 동안 수집된 정보는 기밀로 유지되며 환자의 허가가 있는 경우에만 공개됩니다. 이 임상시험 결과 출판물에 환자 신원이 부주의하게 공개되지 않도록 특별한 주의를 기울일 것입니다(예: 출판된 CT 또는 MRI 스캔의 이름이 포함됨).

샘플 크기 계산 우리는 Kohler 등4이 수행한 임상 시험을 기반으로 계산했습니다. 카이 제곱 검정에서 5% 유의 수준에서 80% 검정력을 달성하려면 두 그룹 간에 % mRS ≤ 2의 20% 비율 차이를 탐지하기 위해 각 그룹에 대해 62명의 피험자가 필요합니다. 10%의 후속 조치 손실을 예상하여 각 그룹당 67개의 최종 샘플 크기에 도달했습니다.

통계 분석 기술 분석이 수행됩니다. 정규 분포를 갖는 연속 변수는 평균 및 표준 편차로 표시되는 반면 중앙값 및 범위는 왜곡된 데이터에 사용됩니다. 백분율과 비율을 사용하여 범주형 데이터를 표시합니다. 두 그룹은 연령, 성별, 동반이환, 뇌졸중 발병부터 개입 지연, 발표 시 NIH 점수, 병적 전 mRS를 포함한 기본 임상 특성에 대해 비교됩니다. 또한 각 그룹의 혈관재생술에 대한 TICI 점수를 비교할 것입니다. 독립 T 테스트는 연속 변수를 비교하는 데 사용되며 카이 제곱은 범주형 데이터를 비교하는 데 사용됩니다. 모든 2차 및 안전성 결과도 그룹 간에 비교됩니다.

Rankin 점수의 이동을 위해 Cochran-Mantel-Haenszel 테스트를 실시합니다. mRS는 각 그룹에서 장애가 없는 환자의 비율을 추정하기 위해 ≤ 2 및 > 2로 이분화됩니다. 95% 신뢰 구간의 승산비는 미노사이클린 환자의 mRS ≤ 2에 대해 계산됩니다. 0.05보다 큰 알파 오류는 중요한 것으로 간주됩니다.