中国人心房細動患者におけるDOAC (DOAC-REAL)

研究者らは、中国人患者における選択的介入処置の前に、アピキサバン、ダビガトラン、エドキサバン、またはリバーロキサバンの一時的な中止後、ピーク、谷、24、および 48 時間後の DOAC レベルを決定することを目指しています。

研究者は、DOAC 代謝が民族的および薬理遺伝学的に特異的であるという仮説を立てています。 また、西洋のガイドラインで推奨されている 48 時間とは対照的に、DOAC を 24 時間中止すると、アジア人のほとんどの介入処置に適した凝固状態が得られる可能性があるという仮説も立てられています。

治験責任医師は、結腸内視鏡検査、胸膜生検、心臓カテーテル法、デジタルサブトラクション血管造影法など、48 時間の DOAC 中断を必要とする医療処置を必要とする DOAC 患者を募集するものとします。適格な被験者は、ピーク、谷、24、および 48 で DOAC レベルのテストを受けるものとします。選択的医療処置のために DOAC を中止してから数時間。 治験責任医師は、ベースラインの人口統計、臨床評価、併存疾患、血液パラメータ、および同時投薬も記録するものとします。

詳細な研究手順は次のとおりです。

1. 治験責任医師は、薬剤師主導の DOAC クリニック、一般診療所、またはプリンス オブ ウェールズ病院の病棟で治療を受けている患者の適格性をスクリーニングするものとします。
2. 治験責任医師は、適格な患者から DOAC-REAL 試験に関するインフォームド コンセントを取得するものとします。
3. 参加者は、血圧、脈拍、体重、身長を測定します。 年齢、性別、喫煙、飲酒状況などの人口統計情報が記録されます。
4. 治験責任医師は、高血圧、真性糖尿病、脂質異常症、うっ血性心不全、虚血性脳卒中の病歴、大出血、虚血性心疾患、または悪性腫瘍を含む参加者の併存疾患を記録するものとします。
5. 治験責任医師は、DOAC の種類、投与量、摂取手順、開始日、および各被験者のコンプライアンスを記録するものとします。
6. アスピリン、クロピドグレル、シロスタゾール、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、アミオダロン、ドロネダロン、フェニトイン、バルプロ酸、レベチラセタム、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、セレコキシブ、エトリコキシブ、リファンピシン、またはシトクロム P450/P-糖タンパク質モジュレーターを含む同時投薬が記録されます。 .
7. 募集された患者は、完全な血球計算、ルーチンの凝固プロファイル、腎臓、肝機能検査に加えて、DOACピークレベル検査（ピークレベルの定義を参照）を受けます。
8. 研究者は、クレアチニン クリアランスに応じて 48 ～ 96 時間の範囲の既存のガイドラインに基づいて、周術期の DOAC 管理について参加者を教育するものとします。
9. 通常の凝固プロファイルと組み合わせたDOACレベルは、トラフ（トラフレベルの定義を参照）、待機医療処置の中断後24時間、48時間、+/- 96時間（該当する場合）にも取得されます。
10. 止血が達成され次第、DOAC を再開します。 患者は、神経学的状態の綿密なモニタリングを受けます。 脳血管障害が疑われる場合は、脳卒中の専門医が直ちに評価します。
11. 被験者が神経学的および血行動態的に 24 時間安定している場合、治験責任医師は被験者を退院させるものとします。 フォローアップの予定は、手順の所見を確認し、手順の30日後に出血または虚血イベントを評価するためにスケジュールされます。

ピークレベルとトラフレベルの定義:

ピークレベルは、アピキサバン、ダビガトラン、エドキサバン、またはリバーロキサバンの摂取後 2-3 時間の DOAC レベルとして定義されます。 治験責任医師は、患者に、募集日の午前 8 時に DOAC を服用し、血液検査を午前 10 時から午前 11 時までにスケジュールするように指示するものとします (つまり、 ピークレベル）。 トラフレベルは、上記の 4 つの DOAC のいずれかの次の予定用量の直前の DOAC レベルとして定義されます。 1 日 2 回のアピキサバンとダビガトランの場合、トラフ レベルは最終投与の 12 時間後と定義されます。 一方、エドキサバンとリバーロキサバンの 1 日 1 回投与のトラフ値は、最終投与から 24 時間後と定義されています。

血液検体の収集と処理:

血液サンプルは、1) 特定の凝固アッセイ、2) 液体クロマトグラフィー質量分析、および 3) ファーマコゲノミクス研究に必要です。クエン酸血液サンプル 1 本、ヘパリン リチウム血液サンプル 1 本、および EDTA 血液サンプル 3 本は、保管および処理のためにプリンス オブ ウェールズ病院の血液学、薬局、およびゲノミクス研究所に送られます。

特定の凝固アッセイ:

アピキサバン、エドキサバン、リバロキサバンは、アンチトロンビンを介さずに第 Xa 因子 (FXa) に結合します。 結合すると、FXa はもはや凝固プロセスに寄与できなくなり、それによって抗凝固効果が誘導されます。 2 つの異なる濃度のアピキサバンとリバロキサバン (それぞれ HemosIL アピキサバンとリバロキサバン キャリブレータ) で専用プロセスによってヒトクエン酸血漿から調製された 2 つのレベルの凍結乾燥キャリブレータが、抗 Xa レベルを取得するために ACL TOP® で使用されます。 エドキサバンは、テクノクローム抗 Xa キット (テクノクローン) で測定されます。 ダビガトランレベルは、HemosIL直接トロンビン阻害剤（DTI）アッセイ、クエン酸患者血漿で実施される修正された希釈トロンビン時間試験によって決定されます。 患者のクエン酸血漿は、プールされた正常血漿 (DTI Plasma Diluent - アッセイの一部として提供) で希釈され、分析前の変数からの干渉を減らします。 次に、一定濃度の再構成ウシトロンビンを希釈した患者サンプルに加え、凝固カスケードを活性化し、フィブリノーゲンをフィブリンに変換します。 患者サンプル中のダビガトランの存在は、患者サンプルに添加された外因性トロンビンの凝固促進活性に対する阻害効果を有する。 関連する凝固時間 (秒単位) は、ACL TOP® Hemostasis Testing Systems で測定されます。

液体クロマトグラフィー-質量分析:

この研究には、患者の直接経口抗凝固薬 (DOAC) の定量分析が含まれます。 直接経口抗凝固薬（アピキサバン、ダビガトラン、エドキサバン、リバロキサバン）の血漿濃度は、タンデム質量分析（LC-MS/MS）と組み合わせた高速液体クロマトグラフィーを使用した検証済みのアッセイによって決定されます。 この方法は、アッセイの精度、精度、特異性、直線性、感度、抽出回収マトリックス効果、および検体の安定性に関して開発および検証されます。 簡単に言えば、血漿サンプル中の DOAC は、LC-MS/MS 分析の前に、タンパク質沈殿、液液抽出、または固相抽出を使用して抽出されます。 キャリブレーション標準および品質管理サンプルは、薬物を含まない血漿に既知量の DOAC をスパイクすることによって調製され、同じ実行からの患者のサンプルと同じ方法で処理されます。 各 DOAC の検量線は、検量線から得られたクロマトグラフのピーク面積比 (分析対象物/内部標準) を使用して作成され、患者のサンプル中の DOAC の濃度は、検量線から得られた線形回帰モデルに基づいて定量化されます。

ファーマコゲノミクス:

被験者の遺伝子型は、DNAマイクロアレイによって決定されます。 ゲノム DNA は、DNeasy 血液 & 組織キット (QIAGEN、ドイツ) によって末梢血サンプルから分離されます。 分離された DNA は、製造元の指示 (イルミナ、米国) に従って、ライブラリの準備と Infinium ビーズチップ (イルミナ) 分析の対象となります。 ビーズチップは、イルミナ iScan システムを使用してスキャンされます。 関連する遺伝子型 (一塩基多型など) の同定を最適化するために、Enhanced Pharmacogenomics (PGx) Content-8 v1.0 を備えた Infinium Global Diversity Array が使用されます。

中断期間中の残留 DOAC レベルを定量化することは、周術期の DOAC 中断の期間、入院期間、血栓塞栓症および出血性合併症のリスクを示唆する可能性があります。 DOACレベルの個人間および個人内の変動をマッピングすることは、DOAC受信者の虚血性脳卒中の管理にも影響を与える可能性があります。 アジア固有の DOAC 薬物動態プロファイルを明らかにする前向き研究は、急速に拡大する DOAC 人口のための学際的で地域全体の周術期ケアおよび急性脳卒中介入戦略に役立つ可能性があります。