DOAC hos kinesiska patienter med förmaksflimmer (DOAC-REAL)

Utredarna strävar efter att bestämma DOAC-nivåerna vid topp, dal, 24 och 48 timmar efter tillfälligt avbrott av apixaban, dabigatran, edoxaban eller rivaroxaban före elektiva interventionella procedurer hos kinesiska patienter.

Utredarna antar att DOAC-metabolism är etniskt och farmakogenomiskt specifik. Vi antar också att avbrytande av DOAC under 24 timmar kan uppnå en koagulationsstatus som är lämplig för de flesta interventionella procedurer bland asiater, i motsats till 48 timmar som rekommenderas av västerländska riktlinjer.

Utredarna ska rekrytera DOAC-patienter som kräver medicinska procedurer som kräver DOAC-avbrott i 48 timmar, såsom koloskopi, pleuralbiopsi, hjärtkateterisering, digital subtraktionsangiograf, etc. Kvalificerade försökspersoner ska genomgå DOAC-nivåtestning vid topp, dal, 24 och 48 timmar efter utsättning av DOAC för elektiva medicinska ingrepp. Utredarna ska också registrera sin baslinjedemografi, kliniska bedömningar, medicinska komorbiditeter, blodparametrar och samtidiga medicineringar.

Detaljerade studieprocedurer är följande:

1. Utredarna ska granska lämpligheten för patienter under vård av den farmaceutledda DOAC-kliniken, den allmänna medicinska kliniken eller avdelningarna på Prince of Wales Hospital.
2. Utredarna ska erhålla informerat samtycke för DOAC-REAL-studien från berättigade patienter.
3. Deltagarna kommer att mäta blodtryck, puls, kroppsvikt och kroppslängd. Demografisk information inklusive ålder, kön, rökning och alkoholstatus kommer att registreras.
4. Utredarna ska registrera deltagarnas medicinska komorbiditeter inklusive högt blodtryck, diabetes mellitus, dyslipidemi, kronisk hjärtsvikt, historia av ischemisk stroke, större blödning, ischemisk hjärtsjukdom eller malignitet.
5. Utredarna ska dokumentera DOAC-typ, dosering, intagsrutin, startdatum och överensstämmelse för varje individ.
6. Samtidiga mediciner inklusive acetylsalicylsyra, klopidogrel, cilostazol, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, amiodaron, dronedaron, fenytoin, valproat, levetiracetam, indometacin, ibuprofen, diklofenak, celecoxib, etoricoxin, 50 eller pampampinatorer kommer att registreras av alla typer av peptider, pampampyr-, 50- eller pampampinatorer. .
7. Rekryterade patienter kommer att genomgå DOAC-toppnivåtest (se definition av toppnivå) förutom fullständigt blodvärde, rutinmässig koaguleringsprofil, njur- och leverfunktionstester.
8. Utredarna ska utbilda deltagarna om periprocedurell DOAC-hantering baserat på befintliga riktlinjer som sträcker sig från 48-96 timmar beroende på kreatininclearance.
9. DOAC-nivå parad med rutinmässig koaguleringsprofil kommer också att tas vid dalgång (se definition av dalnivå), 24 timmar, 48 timmar, +/- 96 timmar (om tillämpligt) efter avbrott för elektiva medicinska procedurer.
10. DOAC kommer att återupptas så snart hemostas uppnås. Patienterna kommer att få noggrann övervakning av neurologisk status. Alla misstänkta cerebrovaskulära olyckor kommer att bedömas omedelbart av en strokespecialist.
11. Utredarna ska skriva ut försökspersonen om han eller hon förblir neurologiskt och hemodynamiskt stabil i 24 timmar. En uppföljningstid kommer att planeras för att granska procedurfynd och utvärdera eventuella blödningar eller ischemiska händelser 30 dagar efter proceduren.

Definition av topp- och dalnivåer:

Toppnivå definieras som DOAC-nivån 2-3 timmar efter intag av apixaban, dabigatran, edoxaban eller rivaroxaban. Utredarna ska instruera patienterna att ta sin DOAC kl. 08.00 och schemalägga blodprover kl. 10.00 till 11.00 på rekryteringsdatumet (dvs. toppnivå). Lägsta nivå definieras som DOAC-nivån omedelbart före nästa avsedda dos av någon av de 4 ovanstående DOAC. För apixaban och dabigatran två gånger dagligen definieras dalnivån som 12 timmar efter den sista dosen. Medan edoxaban och rivaroxaban för en gång dagligen, dalnivån definieras som 24 timmar efter den sista dosen.

Blodprovtagning och bearbetning:

Blodprover krävs för 1) specifika koagulationsanalyser, 2) vätskekromatografi-masspektrometri och 3) farmakogenomiska studier. 1 flaska citratblodprov, 1 flaska heparin-litium-blodprov och 3 flaskor EDTA-blodprov kommer att skickas till våra hematologi-, apoteks- och genomiska laboratorier på Prince of Wales Hospital för lagring och bearbetning.

Specifika koagulationsanalyser:

Apixaban, edoxaban och rivaroxaban binder till faktor Xa (FXa) utan mediering av antitrombin. När det väl är bundet kan FXa inte längre bidra till koagulationsprocessen, vilket inducerar antikoaguleringseffekt. Två nivåer av lyofiliserade kalibratorer framställda av humant citratplasma med hjälp av en dedikerad process vid två olika koncentrationer av apixaban och rivaroxaban (HemosIL apixaban respektive rivaroxaban kalibratorer) används av ACL TOP® för att erhålla anti-Xa-nivå. Edoxaban mäts med Technochrome anti-Xa kit (technoclone). Dabigatran-nivån kommer att bestämmas med HemosIL Direct Thrombin Inhibitor (DTI) Assay, ett modifierat test för utspädd trombintid utfört på citratbehandlad patientplasma. Citrerad patientplasma späds i poolad normal plasma (DTI Plasma Diluent - tillhandahålls som en del av analysen) för att minska störningar från preanalytiska variabler. En fast koncentration av rekonstituerat bovint trombin tillsätts sedan till det utspädda patientprovet, vilket aktiverar koagulationskaskaden och omvandlar fibrinogen till fibrin. Närvaron av Dabigatran i patientprover kommer att ha en hämmande effekt på den prokoagulerande aktiviteten hos det exogena trombin som tillsätts till patientprovet. Den associerade koaguleringstiden i sekunder mäts på ACL TOP® hemostastestsystem.

Vätskekromatografi-masspektrometri:

Denna studie omfattar kvantitativ analys av direkta orala antikoagulantia (DOAC) hos patienter. Plasmakoncentrationerna av direkta orala antikoagulantia (apixaban, dabigatran, edoxaban och rivaroxaban) kommer att bestämmas genom en validerad analys med högpresterande vätskekromatografi kopplat med tandemmasspektrometri (LC-MS/MS). Metoden kommer att utvecklas och valideras med avseende på analysprecision, noggrannhet, specificitet, linjäritet, känslighet, extraktionsåtervinningsmatriseffekt och analytens stabilitet. Kortfattat kommer DOAC i plasmaprover att extraheras med hjälp av proteinfällning, vätske-vätskeextraktion eller fastfasextraktion före LC-MS/MS-analys. Kalibreringsstandarder och kvalitetskontrollprover kommer att beredas genom att tillsätta känd mängd DOAC i läkemedelsfri plasma och kommer att bearbetas på samma sätt som patientens prover från samma körning. En kalibreringskurva för varje DOAC kommer att konstrueras med hjälp av det kromatografiska toppareaförhållandet (analyt/intern standard) som erhålls från kalibreringsstandarderna, och koncentrationerna av DOAC i patientens prov kommer att kvantifieras baserat på den linjära regressionsmodellen som erhålls från kalibreringskurvan.

Farmakogenomik:

Genotyperna för försökspersoner kommer att bestämmas med DNA-mikroarray. Genomiskt DNA kommer att isoleras från perifera blodprover av DNeasy blood & tissue kit (QIAGEN, Tyskland). Det isolerade DNA:t kommer att bli föremål för biblioteksberedning och Infinium beadchip (Illumina) analys enligt tillverkarens instruktioner (Illumina, USA). Beadchips kommer att skannas med hjälp av ett Illumina iScan System. För att optimera identifieringen av relaterade genotyper (t.ex. enkelnukleotidpolymorfismer), kommer Infinium Global Diversity Array med Enhanced Pharmacogenomics (PGx) Content-8 v1.0 att användas.

Att kvantifiera kvarvarande DOAC-nivåer under avbrottsperioderna kan innebära varaktigheten av periprocedurella DOAC-avbrott, längden på sjukhusvistelsen och risken för tromboemboliska och blödningskomplikationer. Kartläggning av inter- och intraindividuella variationer i DOAC-nivåer kan också påverka hanteringen av ischemisk stroke bland DOAC-mottagare. En prospektiv studie som avslöjar asiatiska specifika farmakokinetiska profiler för DOAC kan ge information om tvärvetenskaplig, territoriumomfattande periprocedurvård och strategi för akut strokeintervention för den snabbt växande DOAC-populationen.