DOAC hos kinesiske pasienter med atrieflimmer (DOAC-REAL)

Etterforskerne tar sikte på å bestemme DOAC-nivåene ved topp, bunn, 24 og 48 timer etter midlertidig seponering av apiksaban, dabigatran, edoksaban eller rivaroksaban før elektive intervensjonsprosedyrer hos kinesiske pasienter.

Etterforskerne antar at DOAC-metabolismen er etnisk og farmakogenomisk spesifikk. Vi antar også at seponering av DOAC i 24 timer kan oppnå en koagulasjonsstatus som passer for de fleste intervensjonsprosedyrer blant asiater, i motsetning til 48 timer anbefalt av vestlige retningslinjer.

Etterforskerne skal rekruttere DOAC-pasienter som krever medisinske prosedyrer som krever DOAC-avbrudd i 48 timer, slik som koloskopi, pleurabiopsi, hjertekateterisering, digital subtraksjonsangiograf osv. Kvalifiserte forsøkspersoner skal gjennomgå DOAC-nivåtesting ved topp, bunn, 24 og 48 timer etter seponering av DOAC for elektive medisinske prosedyrer. Etterforskerne skal også registrere grunnlinjedemografi, kliniske vurderinger, medisinske komorbiditeter, blodparametere og samtidige medisiner.

Detaljerte studieprosedyrer er som følger:

1. Etterforskerne skal undersøke kvalifiseringen til pasienter under omsorg av den farmasøytledede DOAC-klinikken, den generelle medisinske klinikken eller avdelingene i Prince of Wales Hospital.
2. Etterforskerne skal innhente informert samtykke for DOAC-REAL-studie fra kvalifiserte pasienter.
3. Deltakerne vil ha målinger av blodtrykk, puls, kroppsvekt og kroppshøyde. Demografisk informasjon inkludert alder, kjønn, røyking og drikkestatus vil bli registrert.
4. Etterforskerne skal registrere deltakernes medisinske komorbiditeter inkludert hypertensjon, diabetes mellitus, dyslipidemi, kongestiv hjertesvikt, historie med iskemisk hjerneslag, alvorlig blødning, iskemisk hjertesykdom eller malignitet.
5. Etterforskerne skal dokumentere DOAC-type, dosering, inntaksrutine, startdato og samsvar for hvert enkelt individ.
6. Samtidige medisiner, inkludert aspirin, klopidogrel, cilostazol, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, amiodaron, dronedaron, fenytoin, valproat, levetiracetam, indometacin, ibuprofen, diklofenak, celecoxib, etoricoxib, 50 eller pampampyre-modulerte, pampampinerte, 50- eller pampampinsyre-modulerte stoffer vil registreres. .
7. Rekrutterte pasienter vil gjennomgå DOAC toppnivåtester (se definisjon av toppnivå) i tillegg til fullstendig blodtelling, rutinemessig koagulasjonsprofil, nyre-, leverfunksjonstester.
8. Etterforskerne skal utdanne deltakerne om periprocedural DOAC-håndtering basert på de eksisterende retningslinjene fra 48-96 timer avhengig av kreatininclearance.
9. DOAC-nivå parret med rutinemessig koagulasjonsprofil vil også bli tatt ved bunnnivå (se definisjon av bunnnivå), 24 timer, 48 timer, +/- 96 timer (hvis aktuelt) etter avbrudd for elektive medisinske prosedyrer.
10. DOAC vil bli gjenopptatt så snart hemostase er oppnådd. Pasientene vil få tett oppfølging av nevrologisk status. Eventuelle mistanke om cerebrovaskulære ulykker vil umiddelbart bli vurdert av en slagspesialist.
11. Etterforskerne skal skrive ut forsøkspersonen hvis han eller hun holder seg nevrologisk og hemodynamisk stabil i 24 timer. En oppfølgingsavtale vil bli planlagt for å gjennomgå prosedyrefunn og evaluere eventuelle blødninger eller iskemiske hendelser 30 dager etter prosedyren.

Definisjon av topp- og bunnnivåer:

Toppnivå er definert som DOAC-nivået 2-3 timer etter inntak av apiksaban, dabigatran, edoksaban eller rivaroksaban. Etterforskerne skal instruere pasienter om å ta DOAC kl. 08.00 og planlegge blodprøver kl. 10.00 til 11.00 på rekrutteringsdatoen (dvs. toppnivå). Laveste nivå er definert som DOAC-nivået rett før neste tiltenkte dose av noen av de 4 DOAC-ene ovenfor. For apixaban og dabigatran to ganger daglig er bunnnivået definert som 12 timer etter siste dose. Mens edoksaban og rivaroksaban én gang daglig, er bunnnivå definert som 24 timer etter siste dose.

Innsamling og behandling av blodprøver:

Blodprøver kreves for 1) spesifikke koagulasjonsanalyser, 2) væskekromatografi-massespektrometri og 3) farmakogenomiske studier. 1 flaske citratblodprøve, 1 flaske heparin-litium-blodprøve og 3 flasker EDTA-blodprøver vil bli sendt til våre hematologi-, apotek- og genomikklaboratorier i Prince of Wales Hospital for lagring og behandling.

Spesifikke koagulasjonsanalyser:

Apiksaban, edoksaban og rivaroksaban binder seg til faktor Xa (FXa) uten mediering av antitrombin. Når først bundet, kan FXa ikke lenger bidra til koagulasjonsprosessen, og induserer dermed antikoagulasjonseffekt. To nivåer av lyofiliserte kalibratorer fremstilt fra humant sitrert plasma ved hjelp av en dedikert prosess ved to forskjellige konsentrasjoner av apixaban og rivaroxaban (henholdsvis HemosIL apixaban og rivaroxaban kalibratorer) brukes av ACL TOP® for å oppnå anti-Xa-nivå. Edoxaban måles med Technochrome anti-Xa-settet (technoclone). Dabigatran-nivået vil bli bestemt ved HemosIL Direct Thrombin Inhibitor (DTI) Assay, en modifisert fortynnet trombintidstest utført på sitrert pasientplasma. Sitratert pasientplasma fortynnes i samlet normalt plasma (DTI Plasma Diluent - levert som en del av analysen) for å redusere interferens fra pre-analytiske variabler. En fast konsentrasjon av rekonstituert bovint trombin tilsettes deretter til den fortynnede pasientprøven, aktiverer koagulasjonskaskaden og omdanner fibrinogen til fibrin. Tilstedeværelsen av Dabigatran i pasientprøver vil ha en hemmende effekt på den prokoagulerende aktiviteten til det eksogene trombinet tilsatt til pasientprøven. Den tilhørende koagulasjonstiden i sekunder måles på ACL TOP® hemostasetestsystemer.

Væskekromatografi-massespektrometri:

Denne studien involverer kvantitativ analyse av direkte orale antikoagulanter (DOAC) hos pasienter. Plasmakonsentrasjonene av direkte orale antikoagulanter (apiksaban, dabigatran, edoksaban og rivaroksaban) vil bli bestemt ved en validert analyse ved bruk av høyytelses væskekromatografi kombinert med tandem massespektrometri (LC-MS/MS). Metoden vil bli utviklet og validert med hensyn til analysepresisjon, nøyaktighet, spesifisitet, linearitet, sensitivitet, ekstraksjonsgjenvinningsmatriseeffekt og analyttens stabilitet. Kort fortalt vil DOAC i plasmaprøver ekstraheres ved bruk av proteinutfelling, væske-væske-ekstraksjon eller fastfase-ekstraksjon før LC-MS/MS-analyse. Kalibreringsstandarder og kvalitetskontrollprøver vil bli tilberedt ved å tilsette kjente mengder DOAC i medikamentfritt plasma, og vil bli behandlet på samme måte som pasientens prøver fra samme kjøring. En kalibreringskurve for hver DOAC vil bli konstruert ved å bruke det kromatografiske topparealforholdet (analytt/intern standard) hentet fra kalibreringsstandardene, og konsentrasjonene av DOAC i pasientens prøve vil kvantifiseres basert på den lineære regresjonsmodellen hentet fra kalibreringskurven.

Farmakogenomi:

Genotypene til forsøkspersonene vil bli bestemt ved hjelp av DNA-mikroarray. Genomisk DNA vil bli isolert fra perifere blodprøver av DNeasy blood & tissue kit (QIAGEN, Tyskland). Det isolerte DNAet vil bli gjenstand for biblioteksforberedelse og Infinium beadchip (Illumina) analyse i henhold til produsentens instruksjoner (Illumina, USA). Perlebrikkene vil bli skannet ved hjelp av et Illumina iScan-system. For å optimalisere identifiseringen av relaterte genotyper (f.eks. enkeltnukleotidpolymorfismer), vil Infinium Global Diversity Array with Enhanced Pharmacogenomics (PGx) Content-8 v1.0 bli brukt.

Kvantifisering av gjenværende DOAC-nivåer under avbruddsperiodene kan innebære varigheten av periproseduelle DOAC-avbrudd, lengden på sykehusoppholdet og risikoen for tromboemboliske og blødningskomplikasjoner. Kartlegging av inter- og intra-individuelle variasjoner i DOAC-nivåer kan også påvirke behandlingen av iskemisk hjerneslag blant DOAC-mottakere. En prospektiv studie som avslører asiatiske spesifikke DOAC farmakokinetiske profiler kan informere tverrfaglig, territoriumomfattende periproseduell behandling og akutt slagintervensjonsstrategi for den raskt voksende DOAC-populasjonen.