DOAC pitvarfibrillációban szenvedő kínai betegeknél (DOAC-REAL)

A kutatók célja az apixaban, dabigatran, edoxaban vagy rivaroxaban kezelésének ideiglenes leállítása utáni csúcs-, mély-, 24 és 48 órával a DOAC-szint meghatározása az elektív beavatkozási eljárások előtt kínai betegeknél.

A kutatók azt feltételezik, hogy a DOAC metabolizmusa etnikailag és farmakogenomikusan specifikus. Azt is feltételezzük, hogy a DOAC 24 órás megszakítása olyan véralvadási állapotot érhet el, amely alkalmas a legtöbb intervenciós eljárásra az ázsiaiak körében, szemben a nyugati irányelvek által javasolt 48 órával.

A vizsgálók olyan DOAC-betegeket vesznek fel, akiknek olyan orvosi eljárásokra van szükségük, amelyek 48 órás DOAC-megszakítást igényelnek, például kolonoszkópiát, pleurális biopsziát, szívkatéterezést, digitális kivonásos angiográfiát stb. órával a DOAC elektív orvosi beavatkozások miatti leállítása után. A vizsgálóknak rögzíteniük kell kiindulási demográfiai adataikat, klinikai értékeléseiket, orvosi társbetegségeiket, vérparamétereiket és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket.

A részletes tanulmányi eljárások a következők:

1. A vizsgálóknak meg kell vizsgálniuk a gyógyszerész által vezetett DOAC-klinika, általános orvosi klinika vagy a Prince of Wales Kórház osztályaiban lévő betegek alkalmasságát.
2. A vizsgálók tájékozott beleegyezését kell kérniük a DOAC-REAL vizsgálathoz a jogosult betegektől.
3. A résztvevők vérnyomás-, pulzus-, testsúly- és testmagasságmérést kapnak. A rendszer rögzíti a demográfiai adatokat, beleértve az életkort, a nemet, a dohányzást és az alkoholfogyasztási állapotot.
4. A vizsgálók rögzítik a résztvevők egészségügyi kísérőbetegségeit, beleértve a magas vérnyomást, a cukorbetegséget, a diszlipidémiát, a pangásos szívelégtelenséget, a kórtörténetben szereplő ischaemiás stroke-ot, súlyos vérzést, ischaemiás szívbetegséget vagy rosszindulatú daganatot.
5. A vizsgálóknak dokumentálniuk kell a DOAC típusát, az adagolást, a beviteli rutint, a kezdési dátumot és az egyes alanyok megfelelőségét.
6. Egyidejűleg szedett gyógyszerek, köztük az aszpirin, klopidogrél, cilosztazol, szimvasztatin, atorvasztatin, rozuvasztatin, amiodaron, dronedaron, fenitoin, valproát, levetiracetám, indometacin, ibuprofén, diklofenak, celekoxib, etorikoxib, bejegyzett P5-, rifakróm-0-modulátor, vagy P5-proglikróm-modulátor. .
7. A toborzott betegek DOAC csúcsszint-teszteken (lásd a csúcsszint meghatározását) a teljes vérkép, a rutin alvadási profil, valamint a vese- és májfunkciós vizsgálatok mellett.
8. A vizsgálóknak fel kell tanítaniuk a résztvevőket a periprocedurális DOAC kezelésről a meglévő irányelvek alapján, a kreatinin-clearance függvényében 48-96 óra között.
9. A rutin alvadási profillal párosított DOAC-szint mérése szintén a mélypontnál történik (lásd a mélypont definícióját), 24 óra, 48 óra, +/- 96 óra (adott esetben) az elektív orvosi eljárások megszakítása után.
10. A vérzéscsillapítás elérésekor a DOAC újraindul. A betegek neurológiai állapotát szorosan figyelemmel kísérik. Bármilyen cerebrovaszkuláris baleset gyanúját azonnal megvizsgálja a stroke specialista.
11. A vizsgálók elbocsátják az alanyt, ha neurológiailag és hemodinamikailag 24 órán keresztül stabil marad. A beavatkozás után 30 nappal egy utóellenőrzési időpontot terveznek az eljárási leletek áttekintésére és az esetleges vérzések vagy ischaemiás események értékelésére.

A csúcs- és mélypontok meghatározása:

A csúcsérték az apixaban, dabigatran, edoxaban vagy rivaroxaban bevétele után 2-3 órával elért DOAC-szint. A vizsgálók utasítják a betegeket, hogy a DOAC-jukat reggel 8 órakor vegyék fel, és a vérvizsgálatokat 10 és 11 óra között ütemezzék be a felvétel napján (pl. csúcsszint). A minimális szint a fenti 4 DOAC bármelyikének következő tervezett adagja előtti DOAC-szint. Napi kétszeri apixaban és dabigatrán esetén a minimális szint az utolsó adag beadása után 12 óra. Míg a napi egyszeri edoxaban és rivaroxaban esetében a legalacsonyabb szint az utolsó adag után 24 óra.

Vérminták gyűjtése és feldolgozása:

Vérmintákra van szükség 1) specifikus koagulációs vizsgálatokhoz, 2) folyadékkromatográfiás-tömegspektrometriás vizsgálatokhoz és 3) farmakogenomikai vizsgálatokhoz. 1 palack citrátos vérmintát, 1 palack heparin-lítium vérmintát és 3 üveg EDTA vérmintát küldünk tárolásra és feldolgozásra a Prince of Wales Kórházában található hematológiai, gyógyszertári és genomikai laboratóriumunkba.

Specifikus koagulációs vizsgálatok:

Az apixaban, az edoxaban és a rivaroxaban antitrombin közvetítése nélkül kötődik a Xa faktorhoz (FXa). Megkötése után az FXa már nem tud hozzájárulni a koagulációs folyamathoz, ezáltal antikoaguláns hatást vált ki. Az ACL TOP® kétszintű liofilizált kalibrátorokat, amelyeket humán citrált plazmából készítettek egy speciális eljárással, két különböző apixaban és rivaroxaban koncentrációban (HemosIL apixaban és rivaroxaban Calibrators), az ACL TOP® az anti-Xa szint meghatározására szolgál. Az edoxaban mérése a Technochrome anti-Xa kittel (technoclone) történik. A dabigatrán szintjét a HemosIL Direct Thrombin Inhibitor (DTI) Assay-vel, egy módosított hígított trombinidő-teszttel, citrált betegplazmán végezzük. A citrált betegplazmát egyesített normál plazmában (DTI Plasma Diluent – ​​a vizsgálat részeként szállítjuk) hígítják, hogy csökkentsék az analitikai vizsgálat előtti változók okozta interferenciát. Ezután rögzített koncentrációjú szarvasmarha-trombint adnak a hígított betegmintához, aktiválva a koagulációs kaszkádot, és a fibrinogént fibrinné alakítva. A dabigatrán jelenléte a betegmintákban gátló hatással lesz a betegmintához adott exogén trombin prokoaguláns aktivitására. A kapcsolódó alvadási időt másodpercben az ACL TOP® Hemostasis Testing Systems méri.

Folyadékkromatográfia-tömegspektrometria:

Ez a vizsgálat magában foglalja a direkt orális antikoagulánsok (DOAC) kvantitatív elemzését betegeknél. A direkt orális antikoagulánsok (apixaban, dabigatran, edoxaban és rivaroxaban) plazmakoncentrációit nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával, tandem tömegspektrometriával (LC-MS/MS) párosított validált assay segítségével határozzák meg. A módszert a vizsgálati pontosság, pontosság, specifitás, linearitás, érzékenység, extrakciós visszanyerési mátrix hatás és az analit stabilitása tekintetében fejlesztik és validálják. Röviden, a plazmamintákban lévő DOAC-t fehérjekicsapással, folyadék-folyadék extrakcióval vagy szilárd fázisú extrakcióval extraháljuk az LC-MS/MS analízis előtt. A kalibrációs standardokat és a minőség-ellenőrzési mintákat úgy készítik el, hogy ismert mennyiségű DOAC-t kevernek gyógyszermentes plazmába, és ugyanúgy dolgozzák fel, mint a beteg mintáit ugyanabból a futtatásból. Minden egyes DOAC kalibrációs görbéjét a kalibrációs standardokból nyert kromatográfiás csúcsterület arány (analit/belső standard) felhasználásával kell megszerkeszteni, és a DOAC koncentrációját a páciens mintájában a kalibrációs görbéből nyert lineáris regressziós modell alapján számszerűsíteni kell.

Farmakogenomika:

Az alanyok genotípusát DNS microarray segítségével határozzuk meg. A genomi DNS-t a perifériás vérmintákból a DNeasy vér- és szövetkészlet (QIAGEN, Németország) fogja izolálni. Az izolált DNS-t könyvtár-előkészítésnek és Infinium beadchip (Illumina) elemzésnek vetjük alá a gyártó utasításai szerint (Illumina, USA). A beadchipeket Illumina iScan System segítségével szkenneljük be. A kapcsolódó genotípusok (például egynukleotidos polimorfizmusok) azonosításának optimalizálása érdekében az Infinium Global Diversity Array with Enhanced Pharmacogenomics (PGx) Content-8 v1.0-t használjuk.

A reziduális DOAC-szintek számszerűsítése a megszakítási periódusok során jelentheti a periprocedurális DOAC-megszakítás időtartamát, a kórházi tartózkodás hosszát, valamint a tromboembóliás és vérzéses szövődmények kockázatát. A DOAC-szintek inter- és intraindividuális eltéréseinek feltérképezése szintén hatással lehet a DOAC-recipiensek ischaemiás stroke-kezelésére. Egy prospektív tanulmány, amely feltárja az ázsiai specifikus DOAC farmakokinetikai profilokat, a gyorsan bővülő DOAC-populáció több tudományágát átfogó, az egész területre kiterjedő periprocedurális gondozási és akut stroke-beavatkozási stratégiát nyújthat.