중국 심방 세동 환자의 DOAC (DOAC-REAL)

조사관은 중국 환자에서 선택적 중재 절차 전에 아픽사반, 다비가트란, 에독사반 또는 리바록사반을 일시적으로 중단한 후 최고, 최저, 24시간 및 48시간에 DOAC 수준을 결정하는 것을 목표로 합니다.

연구자들은 DOAC 대사가 민족적으로 그리고 약물유전체학적으로 특이하다는 가설을 세웠습니다. 우리는 또한 DOAC를 24시간 동안 중단하면 서양 지침에서 권장하는 48시간과 달리 아시아인의 대부분의 중재적 시술에 적합한 응고 상태에 도달할 수 있다는 가설을 세웁니다.

조사관은 대장내시경, 흉막 생검, 심장 도관술, 디지털 감산 혈관조영술 등과 같이 48시간 동안 DOAC 중단이 필요한 의료 절차가 필요한 DOAC 환자를 모집해야 합니다. 적격 피험자는 최고, 최저, 24 및 48에서 DOAC 수준 테스트를 받아야 합니다 선택적 의료 절차에 대한 DOAC 중단 후 몇 시간. 조사관은 또한 기본 인구 통계, 임상 평가, 의학적 합병증, 혈액 매개 변수 및 동시 약물을 기록해야 합니다.

자세한 연구 절차는 다음과 같습니다.

1. 조사관은 약사가 주도하는 DOAC 클리닉, 일반 의료 클리닉 또는 Prince of Wales 병원의 병동에서 치료를 받는 환자의 적격성을 심사해야 합니다.
2. 조사관은 적격 환자로부터 DOAC-REAL 연구에 대한 정보에 입각한 동의를 얻어야 합니다.
3. 참가자는 혈압, 맥박, 체중 및 신장을 측정합니다. 연령, 성별, 흡연 및 음주 상태를 포함한 인구통계학적 정보가 기록됩니다.
4. 조사관은 고혈압, 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 울혈성 심부전, 허혈성 뇌졸중의 병력, 주요 출혈, 허혈성 심장 질환 또는 악성 종양을 포함한 참가자의 의학적 합병증을 기록해야 합니다.
5. 조사관은 각 대상의 DOAC 유형, 복용량, 섭취 루틴, 시작 날짜 및 준수를 문서화해야 합니다.
6. 아스피린, 클로피도그렐, 실로스타졸, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 아미오다론, 드로네다론, 페니토인, 발프로에이트, 레베티라세탐, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 리팜피신 또는 모든 사이토크롬 P450/P-당단백 조절제를 포함한 병용 약물이 기록됩니다. .
7. 모집된 환자는 전체 혈구 수, 일상적인 응고 프로필, 신장, 간 기능 검사 외에도 DOAC 최고 수준 검사(최고 수준의 정의 참조)를 받게 됩니다.
8. 조사관은 크레아티닌 청소율에 따라 48-96시간 범위의 기존 지침을 기반으로 시술 전후 DOAC 관리에 대해 참가자를 교육해야 합니다.
9. 일상적인 응고 프로필과 짝을 이루는 DOAC 수치는 선택적 의료 절차 중단 후 최저점(최저치 정의 참조), 24시간, 48시간, +/- 96시간(해당되는 경우)에 측정됩니다.
10. DOAC는 지혈이 완료되는 즉시 재개됩니다. 환자는 신경학적 상태를 면밀히 모니터링하게 됩니다. 뇌혈관 사고가 의심되는 경우 뇌졸중 전문의가 즉시 평가합니다.
11. 조사관은 피험자가 24시간 동안 신경학적 및 혈역학적으로 안정적인 상태를 유지하는 경우 피험자를 퇴원시켜야 합니다. 절차 결과를 검토하고 절차 후 30일에 출혈 또는 허혈성 사건을 평가하기 위해 후속 약속이 예정됩니다.

피크 및 최저 수준의 정의:

피크 수치는 아픽사반, 다비가트란, 에독사반 또는 리바록사반 섭취 후 2~3시간 후의 DOAC 수치로 정의됩니다. 조사관은 환자에게 모집일 오전 8시에 DOAC를 받고 혈액 검사 일정을 오전 10시에서 오전 11시로 잡도록 지시해야 합니다(예: 최고 수준). 최저 수준은 위의 4가지 DOAC 중 하나의 다음 의도된 용량 직전의 DOAC 수준으로 정의됩니다. 1일 2회 아픽사반 및 다비가트란의 경우, 최저 농도는 마지막 투여 후 12시간으로 정의됩니다. 1일 1회 에독사반과 리바록사반의 경우 최저 농도는 마지막 투여 후 24시간으로 정의됩니다.

혈액 표본 수집 및 처리:

혈액 샘플은 1) 특정 응고 분석, 2) 액체 크로마토그래피-질량 분석 및 3) 약물유전체학 연구에 필요합니다. 구연산 혈액 샘플 1병, 헤파린-리튬 혈액 샘플 1병 및 EDTA 혈액 샘플 3병은 보관 및 처리를 위해 Prince of Wales 병원의 혈액학, 약학 및 유전체학 실험실로 보내집니다.

특정 응고 분석:

아픽사반, 에독사반 및 리바록사반은 안티트롬빈 매개 없이 인자 Xa(FXa)에 결합합니다. 일단 결합되면 FXa는 더 이상 응고 과정에 기여할 수 없으므로 항응고 효과를 유발합니다. 두 가지 다른 농도의 아픽사반 및 리바록사반(각각 HemosIL 아픽사반 및 리바록사반 교정기)에서 전용 프로세스를 통해 인간 구연산 처리 혈장으로부터 준비된 두 가지 수준의 동결 건조 교정기(각각 HemosIL 아픽사반 및 리바록사반 교정기)는 항-Xa 수준을 얻기 위해 ACL TOP®에서 사용됩니다. Edoxaban은 Technochrome anti-Xa 키트(technoclone)로 측정됩니다. 다비가트란 수준은 구연산 환자 혈장에서 수행되는 수정된 희석 트롬빈 시간 테스트인 HemosIL DTI(Direct Thrombin Inhibitor) 분석에 의해 결정됩니다. 구연산 환자 혈장은 풀링된 일반 혈장(DTI Plasma Diluent - 분석의 일부로 제공됨)에서 희석되어 사전 분석 변수의 간섭을 줄입니다. 그런 다음 재구성된 소 트롬빈의 고정 농도가 희석된 환자 샘플에 추가되어 응고 캐스케이드를 활성화하고 피브리노겐을 피브린으로 전환합니다. 환자 샘플에 다비가트란이 존재하면 환자 샘플에 첨가된 외인성 트롬빈의 응고촉진 활성에 억제 효과가 있을 것입니다. 관련 응고 시간(초)은 ACL TOP® 지혈 테스트 시스템에서 측정됩니다.

액체 크로마토그래피-질량 분석법:

이 연구는 환자의 직접 경구용 항응고제(DOAC)의 정량 분석을 포함합니다. 직접 경구용 항응고제(아픽사반, 다비가트란, 에독사반 및 리바록사반)의 혈장 농도는 탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS)과 결합된 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 검증된 분석으로 결정됩니다. 이 방법은 분석 정밀도, 정확도, 특이성, 선형성, 민감도, 추출 회수 매트릭스 효과 및 분석 물질의 안정성과 관련하여 개발되고 검증될 것입니다. 간단히 말해서, 혈장 샘플의 DOAC는 LC-MS/MS 분석 전에 단백질 침전, 액체-액체 추출 또는 고체상 추출을 사용하여 추출됩니다. 교정 표준 및 품질 관리 샘플은 약물이 없는 혈장에 알려진 양의 DOAC를 스파이킹하여 준비되며 동일한 실행에서 환자의 샘플과 동일한 방식으로 처리됩니다. 검량선에서 얻은 크로마토그래피 피크 면적비(분석물질/내부표준물질)를 이용하여 각 DOAC의 검량선을 구성하고, 검량선에서 구한 선형 회귀 모델을 기반으로 환자 시료의 DOAC 농도를 정량화합니다.

약물유전체학:

대상의 유전형은 DNA 마이크로어레이에 의해 결정될 것이다. 게놈 DNA는 DNeasy 혈액 및 조직 키트(QIAGEN, 독일)에 의해 말초 혈액 샘플로부터 분리될 것입니다. 분리된 DNA는 제조업체(Illumina, USA)의 지침에 따라 라이브러리 준비 및 Infinium beadchip(Illumina) 분석을 받게 됩니다. 비드칩은 Illumina iScan 시스템을 사용하여 스캔됩니다. 관련 유전자형(예: 단일 염기 다형성)의 식별을 최적화하기 위해 PGx(Enhanced Pharmacogenomics) Content-8 v1.0이 포함된 Infinium Global Diversity Array가 사용됩니다.

중단 기간 동안 잔여 DOAC 수준을 정량화하면 시술 전후 DOAC 중단 기간, 입원 기간, 혈전 색전증 및 출혈 합병증의 위험이 암시될 수 있습니다. DOAC 수준의 개인 간 및 개인 내 변화를 매핑하면 DOAC 수혜자 사이의 허혈성 뇌졸중 관리에도 영향을 미칠 수 있습니다. 아시아인 특유의 DOAC 약동학 프로파일을 밝히는 전향적 연구는 빠르게 증가하는 DOAC 인구를 위한 학제 ​​간, 지역 전체의 시술 전후 치료 및 급성 뇌졸중 개입 전략을 알릴 수 있습니다.