ПОАК у китайских пациентов с фибрилляцией предсердий (DOAC-REAL)

Исследователи стремятся определить уровни ПОАК на пике, минимуме, через 24 и 48 часов после временного прекращения приема апиксабана, дабигатрана, эдоксабана или ривароксабана перед плановыми интервенционными процедурами у китайских пациентов.

Исследователи предполагают, что метаболизм ПОАК является этнически и фармакогеномно специфичным. Мы также предполагаем, что прекращение приема ПОАК на 24 часа может привести к состоянию коагуляции, подходящему для большинства интервенционных процедур у азиатов, в отличие от 48 часов, рекомендованных западными руководствами.

Исследователи должны набирать пациентов с ПОАК, которым требуются медицинские процедуры, требующие прерывания приема ПОАК на 48 часов, такие как колоноскопия, биопсия плевры, катетеризация сердца, цифровая субтракционная ангиография и т. д. Подходящие субъекты должны пройти тестирование уровня ПОАК на пике, минимуме, 24 и 48 часах. часов после прекращения приема ПОАК для плановых медицинских процедур. Исследователи также должны записывать свои исходные демографические данные, клинические оценки, сопутствующие заболевания, параметры крови и одновременно принимаемые лекарства.

Подробные процедуры исследования заключаются в следующем:

1. Исследователи должны проверять соответствие требованиям пациентов, находящихся на лечении в фармацевтической клинике DOAC, общей медицинской клинике или отделениях больницы принца Уэльского.
2. Исследователи должны получить информированное согласие на исследование DOAC-REAL от подходящих пациентов.
3. У участников будут измерять артериальное давление, пульс, массу тела и рост. Будут записаны демографические данные, включая возраст, пол, статус курения и употребления алкоголя.
4. Исследователи должны регистрировать сопутствующие заболевания участников, включая гипертонию, сахарный диабет, дислипидемию, застойную сердечную недостаточность, ишемический инсульт в анамнезе, большое кровотечение, ишемическую болезнь сердца или злокачественные новообразования.
5. Исследователи должны задокументировать тип ПОАК, дозировку, режим приема, дату начала и соблюдение режима лечения каждым субъектом.
6. Сопутствующие препараты, включая аспирин, клопидогрель, цилостазол, симвастатин, аторвастатин, розувастатин, амиодарон, дронедарон, фенитоин, вальпроат, леветирацетам, индометацин, ибупрофен, диклофенак, целекоксиб, эторикоксиб, рифампицин или любые модуляторы цитохрома P450/P-гликопротеина, будут зарегистрированы. .
7. Набранные пациенты будут проходить тесты пикового уровня ПОАК (см. определение пикового уровня) в дополнение к общему анализу крови, обычному профилю свертывания крови, почечным и печеночным пробам.
8. Исследователи должны информировать участников о перипроцедурном ведении ПОАК на основе существующих рекомендаций в диапазоне от 48 до 96 часов в зависимости от клиренса креатинина.
9. Уровень ПОАК в сочетании с рутинным профилем свертывания крови также будет измеряться при минимальном уровне (см. определение минимального уровня), через 24 часа, 48 часов, +/- 96 часов (если применимо) после прерывания для плановых медицинских процедур.
10. ППОАК возобновят, как только будет достигнут гемостаз. Пациенты будут получать тщательный мониторинг неврологического статуса. Любое подозрение на нарушение мозгового кровообращения будет немедленно оценено специалистом по инсульту.
11. Исследователи должны выписать субъекта, если он или она остаются неврологически и гемодинамически стабильными в течение 24 часов. Через 30 дней после процедуры будет назначено последующее посещение для рассмотрения результатов процедуры и оценки любых кровотечений или ишемических событий.

Определение пиковых и минимальных уровней:

Пиковый уровень определяется как уровень ПОАК через 2-3 часа после приема апиксабана, дабигатрана, эдоксабана или ривароксабана. Исследователи должны проинструктировать пациентов о том, что им следует принимать ППОАК в 8:00, а анализы крови планировать на период с 10:00 до 11:00 в день набора (т. пиковый уровень). Минимальный уровень определяется как уровень ПОАК непосредственно перед следующей предполагаемой дозой любого из 4 вышеуказанных ПОАК. Для апиксабана и дабигатрана два раза в сутки минимальный уровень определяется через 12 часов после последней дозы. В то время как для эдоксабана и ривароксабана один раз в день минимальный уровень определяется как 24 часа после последней дозы.

Сбор и обработка образцов крови:

Образцы крови необходимы для 1) специфических анализов коагуляции, 2) жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии и 3) фармакогеномных исследований. 1 флакон образца крови с цитратом, 1 флакон образца крови с гепарином и литием и 3 флакона с образцами крови с ЭДТА будут отправлены в наши гематологические, фармацевтические и геномные лаборатории в больнице принца Уэльского для хранения и обработки.

Специфические анализы коагуляции:

Апиксабан, эдоксабан и ривароксабан связываются с фактором Ха (FXa) без участия антитромбина. После связывания FXa больше не может участвовать в процессе коагуляции, тем самым вызывая антикоагулянтный эффект. Два уровня лиофилизированных калибраторов, приготовленных из цитратной плазмы человека с помощью специального процесса при двух разных концентрациях апиксабана и ривароксабана (калибраторы HemosIL апиксабана и ривароксабана соответственно), используются ACL TOP® для получения уровня анти-Ха. Эдоксабан измеряют с помощью набора Technochrome anti-Xa (техноклон). Уровень дабигатрана будет определяться с помощью анализа прямого ингибитора тромбина (DTI) HemosIL, модифицированного теста на разбавленное тромбиновое время, проводимого на цитратной плазме пациента. Цитратная плазма пациента разбавляется объединенной нормальной плазмой (DTI Plasma Diluent — поставляется как часть анализа) для уменьшения интерференции от преаналитических переменных. Затем к разведенной пробе пациента добавляют восстановленный бычий тромбин в фиксированной концентрации, активируя каскад коагуляции и превращая фибриноген в фибрин. Присутствие дабигатрана в образцах пациентов оказывает ингибирующее действие на прокоагулянтную активность экзогенного тромбина, добавленного в образцы пациентов. Соответствующее время свертывания крови в секундах измеряется в системах тестирования гемостаза ACL TOP®.

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия:

Это исследование включает количественный анализ прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) у пациентов. Концентрации в плазме пероральных антикоагулянтов прямого действия (апиксабана, дабигатрана, эдоксабана и ривароксабана) будут определять с помощью валидированного анализа с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). Метод будет разработан и утвержден в отношении прецизионности анализа, правильности, специфичности, линейности, чувствительности, эффекта матрицы восстановления экстракции и стабильности анализируемого вещества. Вкратце, ПОАЦ в образцах плазмы будут экстрагировать с использованием осаждения белка, жидкостно-жидкостной экстракции или твердофазной экстракции перед анализом ЖХ-МС/МС. Калибровочные стандарты и образцы для контроля качества будут подготовлены путем добавления известного количества ПОАК в плазму, не содержащую лекарственные средства, и будут обработаны таким же образом, как и образцы пациентов из того же цикла. Калибровочная кривая каждого ПОАК будет построена с использованием соотношения площадей хроматографического пика (аналит/внутренний стандарт), полученного из калибровочных стандартов, а концентрации ПОАК в образце пациента будут количественно определены на основе модели линейной регрессии, полученной из калибровочной кривой.

Фармакогеномика:

Генотипы субъектов будут определяться микрочипом ДНК. Геномная ДНК будет выделена из образцов периферической крови с помощью набора DNeasy Blood & Fabric (QIAGEN, Германия). Выделенная ДНК будет подвергнута подготовке библиотеки и анализу на чипах Infinium beadchip (Illumina) в соответствии с инструкциями производителя (Illumina, США). Микросхемы будут сканироваться с помощью системы Illumina iScan. Для оптимизации идентификации родственных генотипов (например, однонуклеотидных полиморфизмов) будет использоваться Infinium Global Diversity Array with Enhanced Pharmacogenomics (PGx) Content-8 v1.0.

Количественная оценка остаточных уровней ПОАК в периоды прерывания может указывать на продолжительность перипроцедурного прерывания приема ПОАК, продолжительность пребывания в стационаре и риск тромбоэмболических и геморрагических осложнений. Картирование меж- и внутрииндивидуальных вариаций уровней ПОАК также может влиять на лечение ишемического инсульта среди реципиентов ПОАК. Проспективное исследование, раскрывающее специфические азиатские фармакокинетические профили ПОАК, может дать информацию для междисциплинарной, общетерриториальной перипроцедурной помощи и стратегии вмешательства при остром инсульте для быстро растущей популяции ПОАК.