DOAC bij Chinese patiënten met boezemfibrilleren (DOAC-REAL)

De onderzoekers streven ernaar de DOAC-waarden te bepalen op piek-, dal-, 24- en 48-uur na tijdelijke stopzetting van apixaban, dabigatran, edoxaban of rivaroxaban vóór electieve interventionele procedures bij Chinese patiënten.

De onderzoekers veronderstellen dat het DOAC-metabolisme etnisch en farmacogenomisch specifiek is. We veronderstellen ook dat stopzetting van DOAC gedurende 24 uur een stollingsstatus kan bereiken die geschikt is voor de meeste interventieprocedures bij Aziaten, in tegenstelling tot 48 uur aanbevolen door westerse richtlijnen.

De onderzoekers rekruteren DOAC-patiënten die medische procedures nodig hebben die DOAC-onderbreking gedurende 48 uur vereisen, zoals colonoscopie, pleurale biopsie, hartkatheterisatie, digitale subtractie-angiograaf, enz. In aanmerking komende proefpersonen zullen DOAC-niveautesten ondergaan op piek-, dal-, 24- en 48-uurtesten. uur na stopzetting van DOAC voor electieve medische procedures. De onderzoekers zullen ook hun demografische basisgegevens, klinische beoordelingen, medische comorbiditeiten, bloedparameters en gelijktijdige medicatie registreren.

Gedetailleerde studieprocedures zijn als volgt:

1. De onderzoekers screenen de geschiktheid van patiënten onder de hoede van de door apothekers geleide DOAC-kliniek, algemene medische kliniek of afdelingen in het Prince of Wales Hospital.
2. De onderzoekers zullen geïnformeerde toestemming verkrijgen voor het DOAC-REAL-onderzoek van in aanmerking komende patiënten.
3. Deelnemers zullen bloeddruk, hartslag, lichaamsgewicht en lichaamslengtemetingen hebben. Demografische informatie, waaronder leeftijd, geslacht, roken en drinken, wordt geregistreerd.
4. De onderzoekers registreren de medische comorbiditeit van de deelnemers, waaronder hypertensie, diabetes mellitus, dyslipidemie, congestief hartfalen, voorgeschiedenis van ischemische beroerte, ernstige bloeding, ischemische hartziekte of maligniteit.
5. De onderzoekers documenteren het DOAC-type, de dosering, de innameroutine, de aanvangsdatum en de therapietrouw van elke proefpersoon.
6. Gelijktijdige medicatie waaronder aspirine, clopidogrel, cilostazol, simvastatine, atorvastatine, rosuvastatine, amiodaron, dronedarone, fenytoïne, valproaat, levetiracetam, indomethacine, ibuprofen, diclofenac, celecoxib, etoricoxib, rifampicine, of cytochroom P450/P-glycoproteïne modulatoren, zullen worden geregistreerd .
7. Gerekruteerde patiënten zullen DOAC-piekniveautests ondergaan (zie definitie van piekniveau) naast volledig bloedbeeld, routinematig stollingsprofiel, nier- en leverfunctietesten.
8. De onderzoekers zullen de deelnemers informeren over periprocedureel DOAC-beheer op basis van de bestaande richtlijnen, variërend van 48-96 uur, afhankelijk van de creatinineklaring.
9. De DOAC-spiegel in combinatie met het routinematige stollingsprofiel wordt ook genomen bij de dalspiegel (zie definitie van de dalspiegel), 24 uur, 48 uur, +/- 96 uur (indien van toepassing) na onderbreking voor electieve medische procedures.
10. DOAC wordt hervat zodra hemostase is bereikt. Patiënten zullen nauwlettend worden gecontroleerd op de neurologische status. Elke vermoedelijke cerebrovasculaire accidenten worden onmiddellijk beoordeeld door een beroerte-specialist.
11. De onderzoekers zullen de proefpersoon ontslaan als hij of zij gedurende 24 uur neurologisch en hemodynamisch stabiel blijft. Een vervolgafspraak zal worden gepland om procedurele bevindingen te beoordelen en eventuele bloedingen of ischemische gebeurtenissen 30 dagen na de procedure te evalueren.

Definitie van piek- en dalniveaus:

Piekniveau wordt gedefinieerd als het DOAC-niveau 2-3 uur na inname van apixaban, dabigatran, edoxaban of rivaroxaban. De onderzoekers zullen patiënten instrueren om hun DOAC om 8.00 uur af te nemen en bloedtesten te plannen tussen 10.00 en 11.00 uur op de datum van werving (d.w.z. hoogste niveau). Dalniveau wordt gedefinieerd als het DOAC-niveau direct voor de volgende beoogde dosis van een van de 4 bovenstaande DOAC's. Voor tweemaal daags apixaban en dabigatran wordt de dalspiegel gedefinieerd als 12 uur na de laatste dosis. Terwijl voor eenmaal daags edoxaban en rivaroxaban de dalspiegel wordt gedefinieerd als 24 uur na de laatste dosis.

Afname en verwerking van bloedmonsters:

Bloedmonsters zijn vereist voor 1) specifieke stollingstesten, 2) vloeistofchromatografie-massaspectrometrie en 3) farmacogenomische onderzoeken. 1 fles gecitreerd bloedmonster, 1 fles heparine-lithiumbloedmonster en 3 flessen EDTA-bloedmonsters worden naar onze hematologie-, apotheek- en genomics-laboratoria in het Prince of Wales Hospital gestuurd voor opslag en verwerking.

Specifieke stollingstesten:

Apixaban, edoxaban en rivaroxaban binden aan factor Xa (FXa) zonder tussenkomst van antitrombine. Eenmaal gebonden, kan FXa niet langer bijdragen aan het stollingsproces, waardoor het een antistollingseffect induceert. De ACL TOP® gebruikt twee niveaus van gelyofiliseerde kalibrators, bereid uit humaan gecitreerd plasma door middel van een speciaal proces bij twee verschillende concentraties van apixaban en rivaroxaban (respectievelijk HemosIL apixaban en rivaroxaban Calibrators) om het anti-Xa-niveau te verkrijgen. Edoxaban wordt gemeten met de Technochrome anti-Xa kit (technoclone). Het dabigatran-niveau wordt bepaald door middel van HemosIL Direct Thrombin Inhibitor (DTI) Assay, een gemodificeerde verdunde trombinetijdtest die wordt uitgevoerd op gecitreerd patiëntenplasma. Gecitreerd patiëntenplasma wordt verdund in gepoold normaal plasma (DTI Plasma Diluent - geleverd als onderdeel van de assay) om interferentie van pre-analytische variabelen te verminderen. Een vaste concentratie van gereconstitueerde rundertrombine wordt vervolgens toegevoegd aan het verdunde patiëntenmonster, waardoor de stollingscascade wordt geactiveerd en fibrinogeen wordt omgezet in fibrine. De aanwezigheid van Dabigatran in patiëntenmonsters zal een remmend effect hebben op de procoagulerende activiteit van het exogene trombine dat aan het patiëntenmonster wordt toegevoegd. De bijbehorende stollingstijd in seconden wordt gemeten op de ACL TOP® hemostasetestsystemen.

Vloeistofchromatografie-massaspectrometrie:

Deze studie omvat de kwantitatieve analyse van directe orale anticoagulantia (DOAC) bij patiënten. De plasmaconcentraties van directe orale anticoagulantia (apixaban, dabigatran, edoxaban en rivaroxaban) zullen worden bepaald door een gevalideerde assay met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie gekoppeld aan tandem massaspectrometrie (LC-MS/MS). De methode zal worden ontwikkeld en gevalideerd met betrekking tot de assayprecisie, nauwkeurigheid, specificiteit, lineariteit, gevoeligheid, extractieherstelmatrixeffect en stabiliteit van analyt. Kort gezegd, DOAC in plasmamonsters zal worden geëxtraheerd met behulp van eiwitprecipitatie, vloeistof-vloeistofextractie of vaste-fase-extractie voorafgaand aan LC-MS/MS-analyse. Kalibratiestandaarden en monsters voor kwaliteitscontrole zullen worden bereid door een bekende hoeveelheid DOAC toe te voegen aan geneesmiddelvrij plasma, en zullen op dezelfde manier worden verwerkt als de monsters van de patiënt uit dezelfde run. Er zal een kalibratiecurve van elke DOAC worden geconstrueerd met behulp van de chromatografische piekoppervlakverhouding (analyt/interne standaard) verkregen uit de kalibratiestandaarden, en de concentraties van DOAC in het monster van de patiënt zullen worden gekwantificeerd op basis van het lineaire regressiemodel verkregen uit de kalibratiecurve.

Farmacogenomica:

De genotypen van proefpersonen zullen worden bepaald door middel van DNA-microarray. Genomisch DNA zal worden geïsoleerd uit perifere bloedmonsters door de DNeasy blood & tissue kit (QIAGEN, Duitsland). Het geïsoleerde DNA zal worden onderworpen aan bibliotheekvoorbereiding en Infinium beadchip (Illumina)-analyse volgens de instructies van de fabrikant (Illumina, VS). De beadchips worden gescand met behulp van een Illumina iScan-systeem. Om de identificatie van verwante genotypen (bijvoorbeeld single-nucleotide polymorfismen) te optimaliseren, zal de Infinium Global Diversity Array with Enhanced Pharmacogenomics (PGx) Content-8 v1.0 worden gebruikt.

Het kwantificeren van resterende DOAC-niveaus tijdens de onderbrekingsperioden kan betrekking hebben op de duur van de periprocedurele DOAC-onderbreking, de duur van het ziekenhuisverblijf en het risico op trombo-embolische en bloedingscomplicaties. Het in kaart brengen van inter- en intra-individuele variaties in DOAC-niveaus kan ook van invloed zijn op de behandeling van ischemische beroerte bij DOAC-ontvangers. Een prospectieve studie die Aziatisch-specifieke DOAC-farmacokinetische profielen onthult, kan interdisciplinaire, territoriumbrede periprocedurele zorg en acute beroerte-interventiestrategie voor de snelgroeiende DOAC-populatie informeren.