DOAC u čínských pacientů s fibrilací síní (DOAC-REAL)

Vyšetřovatelé se zaměřují na stanovení hladin DOAC na vrcholu, minimu, 24 a 48 hodin po dočasném vysazení apixabanu, dabigatranu, edoxabanu nebo rivaroxabanu před elektivními intervenčními výkony u čínských pacientů.

Výzkumníci předpokládají, že metabolismus DOAC je etnicky a farmakogenomicky specifický. Také předpokládáme, že přerušením DOAC na 24 hodin lze dosáhnout koagulačního stavu vhodného pro většinu intervenčních postupů u Asiatů, na rozdíl od 48 hodin doporučených západními směrnicemi.

Vyšetřovatelé přijmou pacienty s DOAC, kteří vyžadují lékařské postupy, které vyžadují přerušení DOAC na 48 hodin, jako je kolonoskopie, pleurální biopsie, srdeční katetrizace, digitální subtrakční angiograf atd. Způsobilé subjekty podstoupí testování úrovně DOAC ve špičce, minimu, 24 a 48 hodin po ukončení DOAC pro elektivní lékařské zákroky. Zkoušející také zaznamenají své základní demografické údaje, klinická hodnocení, lékařské komorbidity, krevní parametry a souběžné léky.

Podrobné studijní postupy jsou následující:

1. Vyšetřovatelé prověří způsobilost pacientů v péči kliniky DOAC vedené lékárníky, všeobecné lékařské kliniky nebo oddělení v nemocnici Prince of Wales Hospital.
2. Zkoušející získají informovaný souhlas se studií DOAC-REAL od vhodných pacientů.
3. Účastníkům bude změřen krevní tlak, puls, tělesná hmotnost a tělesná výška. Budou zaznamenány demografické informace včetně věku, pohlaví, kouření a pití.
4. Vyšetřovatelé zaznamenají zdravotní komorbidity účastníků včetně hypertenze, diabetes mellitus, dyslipidemie, městnavého srdečního selhání, anamnézy ischemické cévní mozkové příhody, velkého krvácení, ischemické choroby srdeční nebo zhoubného nádoru.
5. Zkoušející zdokumentují typ DOAC, dávkování, rutinu příjmu, datum zahájení a shodu každého subjektu.
6. Souběžně podávané léky včetně aspirinu, klopidogrelu, cilostazolu, simvastatinu, atorvastatinu, rosuvastatinu, amiodaronu, dronedaronu, fenytoinu, valproátu, levetiracetamu, indometacinu, ibuprofenu, diklofenaku, celekoxibu, etorikoxibu, etorikoxibu, P-beglycoproteinu, modulátoru P-beglyco rifamp0 .
7. Přijatí pacienti podstoupí kromě kompletního krevního obrazu, rutinního profilu srážlivosti, renálních a jaterních funkčních testů testy maximální hladiny DOAC (viz definice maximální hladiny).
8. Vyšetřovatelé poučí účastníky o periprocedurálním řízení DOAC na základě stávajících pokynů v rozmezí 48-96 hodin v závislosti na clearance kreatininu.
9. Hladina DOAC spárovaná s rutinním profilem srážlivosti bude rovněž měřena v době minimální hladiny (viz definice minimální hladiny), 24 hodin, 48 hodin, +/- 96 hodin (pokud je to možné) po přerušení pro elektivní lékařské procedury.
10. DOAC bude obnoven, jakmile bude dosaženo hemostázy. Pacienti budou pečlivě sledováni neurologickým stavem. Jakékoli podezření na cévní mozkovou příhodu okamžitě posoudí iktový specialista.
11. Zkoušející propustí pacienta, pokud zůstane neurologicky a hemodynamicky stabilní po dobu 24 hodin. 30 dní po výkonu bude naplánována následná schůzka, aby se zhodnotily procedurální nálezy a vyhodnotilo se jakékoli krvácení nebo ischemické příhody.

Definice maximální a nejnižší úrovně:

Vrcholová hladina je definována jako hladina DOAC 2-3 hodiny po požití apixabanu, dabigatranu, edoxabanu nebo rivaroxabanu. Vyšetřovatelé dají pacientům pokyn, aby si odebrali DOAC v 8:00 a naplánovali krevní testy na 10:00 až 11:00 v den náboru (tj. špičková úroveň). Minimální hladina je definována jako hladina DOAC bezprostředně před další zamýšlenou dávkou kteréhokoli ze 4 výše uvedených DOAC. Pro apixaban a dabigatran dvakrát denně je minimální hladina definována jako 12 hodin po poslední dávce. Zatímco u edoxabanu a rivaroxabanu podávaného jednou denně je minimální hladina definována jako 24 hodin po poslední dávce.

Odběr a zpracování krevních vzorků:

Vzorky krve jsou vyžadovány pro 1) specifické koagulační testy, 2) kapalinovou chromatografii-hmotnostní spektrometrii a 3) farmakogenomické studie. 1 lahvička vzorku krve s citrátem, 1 lahvička vzorku krve heparin-lithia a 3 lahvičky krevních vzorků EDTA budou odeslány do našich hematologických, lékárnických a genomických laboratoří v nemocnici Prince of Wales ke skladování a zpracování.

Specifické koagulační testy:

Apixaban, edoxaban a rivaroxaban se váží na faktor Xa (FXa) bez zprostředkování antitrombinu. Jakmile je FXa navázán, již nemůže přispívat ke koagulačnímu procesu, a tím vyvolávat antikoagulační účinek. Dvě hladiny lyofilizovaných kalibrátorů připravených z lidské citrátové plazmy pomocí speciálního procesu ve dvou různých koncentracích apixabanu a rivaroxabanu (kalibrátory HemosIL apixaban a rivaroxaban, v tomto pořadí) používá ACL TOP® k získání hladiny anti-Xa. Edoxaban se měří pomocí soupravy Technochrom anti-Xa (technoclone). Hladina dabigatranu bude stanovena testem HemosIL Direct Thrombin Inhibitor (DTI), modifikovaným testem zředěného trombinového času prováděným na citrátové plazmě pacienta. Citrátovaná plazma pacienta se ředí ve spojené normální plazmě (DTI Plasma Diluent – ​​dodávaný jako součást testu), aby se snížily interference předanalytických proměnných. Fixní koncentrace rekonstituovaného hovězího trombinu se poté přidá k naředěnému vzorku pacienta, čímž se aktivuje koagulační kaskáda a přemění fibrinogen na fibrin. Přítomnost dabigatranu ve vzorcích pacientů bude mít inhibiční účinek na prokoagulační aktivitu exogenního trombinu přidaného do vzorku pacienta. Přidružený čas srážení v sekundách se měří na ACL TOP® Hemostase Testing Systems.

Kapalinová chromatografie-hmotnostní spektrometrie:

Tato studie zahrnuje kvantitativní analýzu přímých perorálních antikoagulancií (DOAC) u pacientů. Plazmatické koncentrace přímých perorálních antikoagulancií (apixaban, dabigatran, edoxaban a rivaroxaban) budou stanoveny validovaným stanovením pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie ve spojení s tandemovou hmotnostní spektrometrií (LC-MS/MS). Metoda bude vyvinuta a ověřena s ohledem na přesnost, přesnost, specificitu, linearitu, citlivost, extrakční extrakční účinek matrice a stabilitu analytu. Stručně řečeno, DOAC ve vzorcích plazmy bude extrahován pomocí srážení proteinů, extrakce kapalina-kapalina nebo extrakce v pevné fázi před analýzou LC-MS/MS. Kalibrační standardy a vzorky pro kontrolu kvality budou připraveny přidáním známého množství DOAC do plazmy bez léčiva a budou zpracovány stejným způsobem jako vzorky pacienta ze stejného cyklu. Kalibrační křivka každého DOAC bude sestrojena pomocí chromatografického poměru plochy píku (analyt/vnitřní standard) získaného z kalibračních standardů a koncentrace DOAC ve vzorku pacienta budou kvantifikovány na základě lineárního regresního modelu získaného z kalibrační křivky.

Farmakogenomika:

Genotypy subjektů budou určeny pomocí DNA microarray. Genomová DNA bude izolována ze vzorků periferní krve pomocí DNeasy blood & tissue kit (QIAGEN, Německo). Izolovaná DNA bude podrobena přípravě knihovny a analýze Infinium beadchip (Illumina) podle pokynů výrobce (Illumina, USA). Korálkové čipy budou naskenovány pomocí systému Illumina iScan. Pro optimalizaci identifikace příbuzných genotypů (např. jednonukleotidových polymorfismů) bude použito Infinium Global Diversity Array with Enhanced Pharmacogenomics (PGx) Content-8 v1.0.

Kvantifikace reziduálních hladin DOAC během období přerušení může znamenat trvání periprocedurálního přerušení DOAC, délku hospitalizace a riziko tromboembolických a krvácivých komplikací. Mapování inter- a intra-individuálních variací v úrovních DOAC může také ovlivnit léčbu ischemické cévní mozkové příhody u příjemců DOAC. Prospektivní studie, která odhaluje farmakokinetické profily DOAC specifické pro Asii, může poskytnout informace o interdisciplinární, plošné periprocedurální péči a strategii intervence při akutní cévní mozkové příhodě pro rychle se rozšiřující populaci DOAC.