DOAC hos kinesiske patienter med atrieflimren (DOAC-REAL)

Efterforskerne sigter mod at bestemme DOAC-niveauerne ved peak, dal, 24 og 48 timer efter midlertidig seponering af apixaban, dabigatran, edoxaban eller rivaroxaban før elektive interventionelle procedurer hos kinesiske patienter.

Efterforskerne antager, at DOAC-metabolisme er etnisk og farmakogenomisk specifik. Vi antager også, at seponering af DOAC i 24 timer kan opnå en koagulationsstatus, der er egnet til de fleste interventionelle procedurer blandt asiater, i modsætning til 48 timer anbefalet af vestlige retningslinjer.

Efterforskerne skal rekruttere DOAC-patienter, som kræver medicinske procedurer, der kræver DOAC-afbrydelse i 48 timer, såsom koloskopi, pleurabiopsi, hjertekateterisering, digital subtraktionsangiograf osv. Kvalificerede forsøgspersoner skal gennemgå DOAC-niveautest ved peak, dal, 24 og 48 timer efter seponering af DOAC til elektive medicinske procedurer. Efterforskerne skal også registrere deres baseline demografi, kliniske vurderinger, medicinske komorbiditeter, blodparametre og samtidige medicineringer.

Detaljerede undersøgelsesprocedurer er som følger:

1. Efterforskerne skal screene egnetheden af ​​patienter under pleje af den farmaceut-ledede DOAC-klinik, generel medicinsk klinik eller afdelinger på Prince of Wales Hospital.
2. Efterforskerne skal indhente informeret samtykke til DOAC-REAL undersøgelse fra kvalificerede patienter.
3. Deltagerne vil få målt blodtryk, puls, kropsvægt og kropshøjde. Demografiske oplysninger, herunder alder, køn, rygning og drikkestatus vil blive registreret.
4. Efterforskerne skal registrere deltagernes medicinske komorbiditeter, herunder hypertension, diabetes mellitus, dyslipidæmi, kongestiv hjertesvigt, historie med iskæmisk slagtilfælde, større blødninger, iskæmisk hjertesygdom eller malignitet.
5. Efterforskerne skal dokumentere DOAC-typen, doseringen, indtagelsesrutinen, startdatoen og overholdelse af hvert individ.
6. Samtidig medicin, inklusive aspirin, clopidogrel, cilostazol, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, amiodaron, dronedaron, phenytoin, valproat, levetiracetam, indomethacin, ibuprofen, diclofenac, celecoxib, etoricoxin, 50 eller pampampyre-modulatorer, pampampyreglycin, 50 eller pampampinatorer vil blive registreret. .
7. Rekrutterede patienter vil gennemgå DOAC peak niveau tests (se definition af peak niveau) ud over fuldstændig blodtælling, rutinemæssig koagulationsprofil, nyre, leverfunktionstest.
8. Efterforskerne skal uddanne deltagerne om periprocedural DOAC-håndtering baseret på de eksisterende retningslinjer, der spænder fra 48-96 timer afhængig af kreatininclearance.
9. DOAC-niveau parret med rutinemæssig koagulationsprofil vil også blive taget ved lavpunkt (se definition af bundniveau), 24 timer, 48 timer, +/- 96 timer (hvis relevant) efter afbrydelse for elektive medicinske procedurer.
10. DOAC vil blive genoptaget, så snart hæmostase er opnået. Patienterne vil modtage tæt monitorering af neurologisk status. Enhver mistanke om cerebrovaskulære ulykker vil straks blive vurderet af en slagtilfældespecialist.
11. Efterforskerne skal udskrive forsøgspersonen, hvis han eller hun forbliver neurologisk og hæmodynamisk stabil i 24 timer. En opfølgende aftale vil blive planlagt for at gennemgå proceduremæssige fund og evaluere eventuelle blødninger eller iskæmiske hændelser 30 dage efter proceduren.

Definition af top- og bundniveauer:

Peak-niveau er defineret som DOAC-niveauet 2-3 timer efter indtagelse af apixaban, dabigatran, edoxaban eller rivaroxaban. Efterforskerne skal instruere patienterne i at tage deres DOAC kl. 8.00 og planlægge blodprøver kl. 10.00 til 11.00 på rekrutteringsdatoen (dvs. topniveau). Laveste niveau er defineret som DOAC-niveauet umiddelbart før den næste tilsigtede dosis af en af ​​de 4 ovenstående DOAC'er. For apixaban og dabigatran to gange dagligt er bundniveauet defineret som 12 timer efter den sidste dosis. Mens edoxaban og rivaroxaban én gang dagligt, er bundniveauet defineret som 24 timer efter den sidste dosis.

Indsamling og behandling af blodprøver:

Blodprøver er nødvendige til 1) specifikke koagulationsassays, 2) væskekromatografi-massespektrometri og 3) farmakogenomiske undersøgelser. 1 flaske citratblodprøve, 1 flaske heparin-lithium-blodprøve og 3 flasker EDTA-blodprøver vil blive sendt til vores hæmatologi-, apoteks- og genomiske laboratorier i Prince of Wales Hospital til opbevaring og behandling.

Specifikke koagulationsassays:

Apixaban, edoxaban og rivaroxaban binder til faktor Xa (FXa) uden mediering af antithrombin. Når først bundet, kan FXa ikke længere bidrage til koagulationsprocessen, og derved inducere antikoagulationseffekt. To niveauer af frysetørrede kalibratorer fremstillet af humant citreret plasma ved hjælp af en dedikeret proces ved to forskellige koncentrationer af apixaban og rivaroxaban (henholdsvis HemosIL apixaban og rivaroxaban kalibratorer) bruges af ACL TOP® til at opnå anti-Xa niveau. Edoxaban måles med Technochrome anti-Xa kit (technoclone). Dabigatran-niveauet vil blive bestemt ved HemosIL Direct Thrombin Inhibitor (DTI) Assay, en modificeret fortyndet thrombin-tidstest udført på citratbehandlet patientplasma. Citreret patientplasma fortyndes i poolet normalt plasma (DTI Plasma Diluent - leveret som en del af analysen) for at reducere interferens fra præanalytiske variabler. En fast koncentration af rekonstitueret bovint trombin tilsættes derefter til den fortyndede patientprøve, aktiverer koagulationskaskaden og omdanner fibrinogen til fibrin. Tilstedeværelsen af ​​Dabigatran i patientprøver vil have en hæmmende effekt på den prokoagulerende aktivitet af det eksogene trombin, der tilsættes til patientprøven. Den tilhørende koagulationstid i sekunder måles på ACL TOP® hæmostasetestsystemer.

Væskekromatografi-massespektrometri:

Denne undersøgelse involverer den kvantitative analyse af direkte orale antikoagulantia (DOAC) hos patienter. Plasmakoncentrationerne af direkte orale antikoagulantia (apixaban, dabigatran, edoxaban og rivaroxaban) vil blive bestemt ved et valideret assay ved brug af højtydende væskekromatografi kombineret med tandem massespektrometri (LC-MS/MS). Metoden vil blive udviklet og valideret med hensyn til analysepræcision, nøjagtighed, specificitet, linearitet, sensitivitet, ekstraktionsgenvindingsmatrixeffekt og analyttens stabilitet. Kort fortalt vil DOAC i plasmaprøver blive ekstraheret ved hjælp af proteinfældning, væske-væske-ekstraktion eller fastfase-ekstraktion før LC-MS/MS-analyse. Kalibreringsstandarder og kvalitetskontrolprøver vil blive forberedt ved at tilsætte kendte mængder DOAC i lægemiddelfri plasma og vil blive behandlet på samme måde som patientens prøver fra samme kørsel. En kalibreringskurve for hver DOAC vil blive konstrueret ved hjælp af det kromatografiske toparealforhold (analyt/intern standard) opnået fra kalibreringsstandarderne, og koncentrationerne af DOAC i patientens prøve vil blive kvantificeret baseret på den lineære regressionsmodel opnået fra kalibreringskurven.

Farmakogenomi:

Genotyperne af forsøgspersoner vil blive bestemt ved hjælp af DNA-mikroarray. Genomisk DNA vil blive isoleret fra perifere blodprøver af DNeasy blood & tissue kit (QIAGEN, Tyskland). Det isolerede DNA vil blive genstand for biblioteksforberedelse og Infinium beadchip (Illumina) analyse i henhold til producentens instruktioner (Illumina, USA). Perlechipsene vil blive scannet ved hjælp af et Illumina iScan System. For at optimere identifikationen af ​​beslægtede genotyper (f.eks. single-nucleotid polymorphisms), vil Infinium Global Diversity Array with Enhanced Pharmacogenomics (PGx) Content-8 v1.0 blive brugt.

Kvantificering af resterende DOAC-niveauer i afbrydelsesperioderne kan indebære varigheden af ​​periprocedural DOAC-afbrydelse, varigheden af ​​hospitalsophold og risikoen for tromboemboliske og blødende komplikationer. Kortlægning af inter- og intra-individuelle variationer i DOAC-niveauer kan også påvirke håndteringen af ​​iskæmisk slagtilfælde blandt DOAC-modtagere. En prospektiv undersøgelse, der afslører asiatisk-specifikke DOAC-farmakokinetiske profiler, kan informere tværfagligt område-dækkende periprocedural pleje og akut slagtilfælde-interventionsstrategi for den hurtigt voksende DOAC-population.